Insomnio y anormalidades conductuales | 18 ABR 11

Manifestaciones iniciales en una paciente con síndrome de Sanfilippo

Las mucopolisacaridosis son un grupo de enfermedades en las que existe anormalidad en las enzimas lisosomales.
Autor/a: Dra. Carmen Esmer1, Dr. Abel Salazar2, Dr. Héctor Hernández3, Dr. Antonio Bravo4 Fuente: Acta Pediátrica de México Acta Pediatr Mex 2011; 32(1): 15-21
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Referencias bibliográficas
Desarrollo

Resumen

Las mucopolisacaridosis son un grupo de enfermedades en las que existe anormalidad en las enzimas lisosomales. Sus características más frecuentes son los rasgos faciales toscos asociados a problemas oculares, óseos y cardíacos; hepatoesplenomegalia, infiltración cutánea y hernias umbilical e inguinal. Las manifestaciones neurológicas varían desde intelecto normal hasta deterioro neurológico progresivo y grave. La mucopolisacaridosis III, o enfermedad de Sanfilippo es el paradigma de las manifestaciones de la acumulación de glicosaminoglicanos en el sistema nervioso; sin embargo, los síntomas de compromiso visceral y fenotípico son poco llamativos lo que frecuentemente retrasa su diagnóstico. Se describen los hallazgos neurológicos en una paciente que mostró desarrollo psicomotor normal hasta los dos años de edad; posteriormente aparecieron insomnio, regresión de lenguaje, pérdida visual y sordera. Durante la evolución se descartaron varios padecimientos hereditarios y adquiridos, pero fue hasta los ocho años cuando se sospechó enfermedad por atesoramiento lisosomal y se cuantificaron los glicosaminoglicanos en la orina, lo que confirmó el diagnóstico de síndrome de Sanfilippo.
Palabras clave: Síndrome de Sanfilippo, MPS III, enfermedades lisosomales, mucopolisacaridosis.

Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo heterogéneo de enfermedades en las que existe deficiencia de las enzimas lisosomales que participan en el metabolismo de los glicosaminoglicanos (GAGs). Bajo el término común de MPS se incluyen varias entidades que se caracterizan por un curso clínico crónico y progresivo; con edad de inicio y gravedad de los síntomas muy diversos. Las manifestaciones neurológicas varían desde intelecto normal en las MPS IV (síndrome de Morquio) y VI (síndrome de Maroteaux- Lamy), anormalidad en el desarrollo psicomotor en las MPS I (síndrome de Hurler), II (síndrome de Hunter) y VII (síndrome de Sly) hasta deterioro neurológico progresivo y grave en la MPS III, o enfermedad de Sanfilippo, que es el paradigma de las manifestaciones del acúmulo de glicosaminoglicanos en el sistema nervioso 1,2.

La MPS III o síndrome de Sanfilippo se debe a la deficiencia de cuatro enzimas necesarias para la degradación
del heparán sulfato (HS) en el interior de los lisosomas; esto determina la clasificación del padecimiento en cuatro tipos: heparán N-sulfatasa o sulfamidasa (tipo A); alfa-N acetilglucosaminidasa (tipo B); acetil CoA:alfa-glucosaminido acetiltransferasa (tipo C) y Nacetil- glucosamina-6-sulfatasa (tipo D) 1.

El padecimiento se hereda en forma autosómica recesiva; su prevalencia es de 0.28 a 4.1 por cada 100,000 nacimientos. El tipo A es la más frecuente en el noroeste de Europa; el tipo B en el sureste Europeo y los tipos C y D son muy raros 3-7.

En todas las variedades del padecimiento los genes se han identificado con sus respectivos loci. En el tipo A el gen se denomina SGSH y está localizado en 17q25.3. En el tipo B, el gen responsable es NAGLU y tiene su locus en 17p21; en el tipo C el gen se denomina HGSNAT con locus en 8p11.1; el gen del tipo D es GNS y se localiza en 12q14 8-12 .

A pesar de esta diversidad bioquímica los pacientes con enfermedad de Sanfilippo forman un grupo con características clínicas parecidas. Los signos, fuera de los neurológicos, en la MPS III son leves y en ocasiones, difíciles de identificar lo que hace que el diagnóstico pueda retrasarse significativamente después de iniciados los síntomas. Las opacidades cornéales son escasas o inexistentes, las alteraciones óseas poco evidentes; en los primeros años puede haber ligera hepatomegalia, caries, rinitis crónica, infecciones repetidas de las vías aéreas superiores y diarrea crónica 4,13.

La MPS III afecta gravemente al SNC causando deterioro mental profundo, con hiperactividad, tendencias autodestructivas y otras alteraciones del comportamiento. Aparecen hacia los cuatro años de edad, después de una etapa aparentemente normal. Entre los dos y seis años de edad se observa deterioro intelectual de tal manera que al final de la primera década el paciente ha perdido la capacidad de marcha autónoma.

Las anormalidades del comportamiento consisten en hiperactividad, autoagresión con grandes daños y pérdida de lenguaje que se había adquirido previamente. Los trastornos del sueño son muy frecuentes en MPS III. Se ha descrito que ocurre en 80 a 90% de los pacientes; el insomnio y el sonambulismo son los más frecuentes. En algunos pacientes hay una inversión completa del ciclo día-noche.

La frecuencia de anormalidades de audición y visión es alta, pero no se pueden evidenciar en forma temprana en vista de la dificultad para la exploración física y para realizar estudios neurofisiológicos confirmatorios. El reconocimiento temprano de las anormalidades conductuales típicas permitiría llegar al diagnóstico del padecimiento4,13,14.

Se describen los hallazgos neurológicos en cinco años de evolución del padecimiento en una paciente con trastorno del sueño, sordera neurosensorial, autoagresiones y regresión neurológica.

Caso Clínico

Niña de ocho años, segundo producto de padres jóvenes, sin antecedentes de consanguinidad. Padres y una hermana de 12 años sanos. El embarazo se resolvió a término mediante cesárea por oligohidramnios; pesó 2,900 g y el periodo neonatal se desarrolló normalmente. Su desarrollo psicomotor fue normal con sostén cefálico a los cuatro meses, adquisición de la posición sedente a los ocho meses, no gateó; deambulación a los 14 meses, primeros fonemas al año de edad; desarrolló lenguaje normal hasta los dos años; controló esfínteres rectal y vesical antes de los dos años. Padeció infecciones de vías aéreas superiores en varias ocasiones durante los primeros dos años de vida. A los dos años seis meses empezó a tener insomnio; posteriormente tuvo regresión del lenguaje y pérdida de contacto visual. Los potenciales auditivos provocados confirmaron que existía sordera neurosensorial bilateral.

Se le puso un auxiliar auditivo. El insomnio empeoró, la paciente pasaba casi toda la noche sin dormir. Se hizo un estudio polisomnográfico que reveló apnea obstructiva del sueño. Fue operada de adenoidectomía, amigdalectomía y recibió tratamiento farmacológico con quetiapina con lo que se logró que aumentaran sus horas de sueño. La pérdida de habilidades continuó y a los cinco años perdió la marcha autónoma.

Ante la falta de diagnóstico etiológico se realizó electromiografía y velocidad de conducción nerviosa, que fueron normales. En el mismo año perdió la capacidad para mantener la posición sedente. Empezó a tener problema para la deglución de sólidos y líquidos. Una resonancia magnética de encéfalo mostró dilatación del sistema ventricular, adecuada diferenciación entre la sustancia blanca y gris; prominencia de los surcos cerebrales y dilatación marcada de ambas cisuras de Silvio.

A los seis años empeoraron las anormalidades conductuales; desarrolló autoagresiones, como arrancarse el pelo o automutilación de labios y manos. Se le dio un tratamiento con clobazam, risperidona y quetiapina, con lo que hubo disminución parcial de las autoagresiones. El tamiz metabólico de aminoácidos y acilcarnitinas en sangre dio resultados normales. A los siete años desarrolló movimientos distónicos de las extremidades superiores. Se le administró trihexifinidil y se realizó nueva resonancia magnética de encéfalo que mostró surcos y cisuras prominentes, con aumento de la dilatación del sistema ventricular. A los ocho años mostró pérdida total de la capacidad para deglutir alimentos sólidos y líquidos. Repentinamente tuvo dificultad respiratoria aguda debida a una neumonía basal derecha y se hospitalizó. Ante el deterioro neurológico sin una causa definida se realizó una nueva valoración neuropediátrica. A la exploración física se encontró que tenía detención de peso (10.2kg, -2.4DS) y talla (115 cms; 0.12DS); perimetro cefálico (52 cms, percentil 50); estado caquéctico, macrocefalia relativa (desproporcionada de acuerdo a la talla), cabello grueso, seco y abundante, facies tosca y larga, cejas y pestañas abundantes, sinofris; fondo de ojo normal, labios gruesos con huellas de automutilación, seguimiento visual adecuado, movimientos distónicos en miembros superiores; reflejos de estiramiento muscular disminuidos en las cuatro extremidades, hipotonía e hipotrofia muscular generalizada y hepatomegalia; piel gruesa, poco elástica e hipertricosis. La biometría hemática, química sanguínea, electrólitos séricos, pruebas de función hepática, pruebas de función tiroidea, examen general de orina, gases arteriales, lactato y amonio fueron normales. Se solicitó excreción de mucopolisacáridos en orina mediante prueba colorimétrica con azul de toluidina que resultó positiva. Se sospechó síndrome de Sanfilippo y se realizó cuantificación de glicosaminoglicanos en orina lo que reveló excreción elevada de dermatán sulfato (DS) ++, heparán sulfato (HS) +++, condroitín 4 sulfato (Ch4-S) +++. Durante su internamiento, mejoraron las condiciones respiratorias de la paciente, se le realizó una gastrostomía por endoscopia para alimentarla. En el postoperatorio inmediato desarrolló coagulación intravascular diseminada y la paciente falleció.

Figura 1. a) RM Flair Axial que muestra atrofia cortical
generalizada y dilatación del sistema ventricular.
b) RM T1 Coronal. Muestra incremento significativo del
espacio subaracnoideo sobre la convexidad cerebral,
surcos prominentes, dilatación acentuada bilateral de
las cisuras de Silvio, ventriculos laterales y tercer
ventrículo.

Análisis

El término regresión neurológica se aplica a un cuadro caracterizado por un periodo de adquisición y desarrollo normal de habilidades motoras y cognitivas seguido de su pérdida súbita, progresiva o ambos. La regresión neurológica en el niño es un reto diagnóstico para el neurólogo, quien tiene que pensar en padecimientos infrecuentes, cuyo diagnóstico habitualmente es difícil. Estos casos requieren una evaluación exhaustiva: una adecuada historia clínica, exploración física completa y estudios especiales para hallar la explicación que casi siempre está entre los desórdenes hereditarios.

Entre las causas no hereditarias de pérdida de habilidades se encuentran las infecciones, las intoxicaciones crónicas, los síndromes paraneoplásicos y el hipotiroidismo, entre otras causas de encefalopatía progresiva. En el interrogatorio inicial es muy importante determinar con certeza el estado neurológico previo del paciente para
establecer si se trata de un cuadro de regresión o de una encefalopatía no progresiva 15-17.

No existen algoritmos para el análisis sobre la etiología de la regresión neurológica en niños. Con los hallazgos clínicos es posible descartar las patologías más comunes. Los exámenes generales, pruebas de función tiroidea, punción lumbar y estudios de imagen, -resonancia magnética siempre que sea posible- son los primeros que se solicitan. Los estudios de imagen son necesarios para saber si la afección primordial ocurre en la sustancia blanca, en la gris, o en ambas; buscar evidencia de anormalidad en un área anatómica específica (atrofia cerebelosa, trastornos de migración neuronal, etc.) y descartar otras alteraciones en el sistema nervioso: calcificaciones, acúmulo de hierro en los ganglios basales, etc. Otros estudios necesarios para conocer el grado de extensión del padecimiento son los potenciales provocados visuales y auditivos; la velocidad de conducción nerviosa 17,18.

 

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