Revisión | 04 ABR 11

Sarcoidosis: Presentación clínica, inmunopatogénesis y tratamiento

Discusión sobre un caso clínico de sarcoidosis de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.


Presentación del caso


Una mujer de raza negra, en su sexta década de vida, consultó por padecer tos crónica no productiva, disnea y fatiga desde hacía 8 años y traía un diagnóstico presuntivo de sarcoidosis. La biopsia de un ganglio linfático inguinal mostró granulomas no caseificados. Una biopsia pulmonar transbronquial posterior excluyó la infección y confirmó la sarcoidosis. Fue tratada con 2 cursos de prednisona oral durante aproximadamente 3 meses cada uno. La paciente se mostró reacia a continuar con esta terapia debido a los cambios que experimentó en su estado de ánimo. Casi 6 años después del diagnóstico solicitó atención especializada debido a la progresión de su fatiga, de la disnea de esfuerzo y la tos crónica no productiva. Durante la evaluación se halló plaquetopenia y esplenomegalia. El estudio hematológico que se realizó por la trombocitopenia no fue concluyente.

En el examen físico la oximetría de pulso fue normal en reposo y respirando aire ambiente, con una saturación de oxígeno del 95% y algunas sibilancias espiratorias bilaterales. Un nuevo análisis de laboratorio reconfirmó la trombocitopenia (recuento de plaquetas: 69 х 103/μL. convertir a 109 /L, multiplicar por 1) y un nivel elevado de la enzima covertidora de angiotensina sérica (232 U/L. Las pruebas de función pulmonar mostraron una restricción moderada (capacidad pulmonar total: 2,33 L o 65% del nivel teórico) y un deterioro de la difusión (4,86 ml/min/mm Hg, correspondiente al 26,8% del valor esperado). La prueba de la caminata de 6 minutos mostró una reducción de la distancia a pie (439 m) y una desaturación de oxígeno al 76%. Una tomografía computarizada de tórax estándar y otra de alta resolución revelaron un marcado engrosamiento intersticial, con predominio de quistes en los lóbulos superiores, adenopatías mediastínicas leves y esplenomegalia.

Se inició oxígeno suplementario más prednisona (30 mg/día) con lo cual la paciente mejoró la tos, la disnea y la fatiga. Posteriormente, se disminuyó paulatinamente la prednisona hasta que fue interrumpida al cabo de 6 meses. La paciente se quejó de sentirse deprimida.

Epidemiología

En 1899, Boeck acuñó el término sarcoidosis para dar nombre a las "células epitelioides con grandes núcleos pálidos y también algunas células gigantes" que se encuentran en la biopsia de piel. La sarcoidosis puede afectar a las personas de todas las edades pero afecta más comúnmente a los sujetos entre la tercera y cuarta décadas de la vida. En Estados Unidos, la tasa de incidencia anual ajustada en las personas de raza negra es casi 3 veces más elevada que la de las personas de raza blanca (35,5 casos por 100.000 habitantes vs. 10,9 por 100.000 habitantes, respectivamente). En la raza negra, la sarcoidosis tiene probablemente un carácter crónico y fatal.

Debido a que la sarcoidosis afecta con más frecuencia a la piel, los ojos y los pulmones, se presume que la causa está en el aire. A pesar de un gran estudio comparativo importante, multicéntrico, no se hallaron factores particulares, ambientales u ocupacionales, aunque se comprobó un riesgo moderado con la exposición a ambientes con moho (riesgo relativo [RR], 1,61) e insecticidas (RR, 1,52).

Manifestaciones

A menudo, los pacientes informan haber recibido varios diagnósticos diferenciales antes de recibir el diagnóstico de sarcoidosis. Judson et al. informaron que el diagnóstico de sarcoidosis solo fue hecho por el primer médico consultado en el 15,3% de los casos. La presencia de síntomas pulmonares se asoció con un retraso en el diagnóstico, a menudo superior a los 6 meses. Más del 90% de los pacientes con sarcoidosis tiene compromiso torácico. La manifestación más común torácica es la adenopatía hiliar simétrica, la que es unilateral solo en el 3% a 5% de los pacientes. Las linfadenopatías mediastínicas sin agrandamiento de los linfáticos hiliares son raras y es válido considerar otro diagnóstico. Las pruebas de la función pulmonar dan resultados anormales, siendo, lo más comun es la disminución de la capacidad de difusión y la restricción ventilatoria. Al menos el 50% de los pacientes también tiene enfermedad obstructiva de las vías respiratorias. La hipertensión pulmonar aparece en el 6-23% de los pacientes en reposo y >40% de los pacientes durante el ejercicio; la hipertensión pulmonar complica la sarcoidosis pulmonar con más frecuencia cuando existe enfermedad parenquimatosa avanzada, empeorando significativamente el pronóstico.

Mientras que el tórax es la localización más común de la enfermedad, la participación de la piel se produce en al menos el 30% de los pacientes,  pero a menudo es olvidada. La sarcoidosis cutánea se presenta como placas individuales o en racimos, y suele ser atribuida a otras causas, tal vez por la gran variabilidad de sus manifestaciones (por ej., maculopapular, nodular, psoriasiforme e hipomelanínica). Se justifica hacer un cuidadoso examen de la piel porque la biopsia de una lesión de sarcoidosis tiene un elevado rendimiento diagnóstico. El eritema nudoso es más frecuente en las mujeres y durante su presentación aguda augura un buen pronóstico.

La afectación de cualquier parte del ojo se produce en casi el 25% de los pacientes. La sarcoidosis ocular puede preceder al diagnóstico real en años o incluso décadas. La afección más común es la uveítis anterior crónica, la cual se presenta en forma insidiosa, a diferencia de la uveítis aguda, que lo hace con dolor agudo y fotofobia. Por lo tanto, el examen con la lámpara de hendidura permite identificar los precipitados de cera de las células inflamatorias, lo que es esencial para la evaluación inicial de los pacientes que pueden tener sarcoidosis.

La sarcoidosis cardíaca es mucho más común de lo que clínicamente se aprecia y se encuentra en la autopsia hasta en el 25% de los pacientes de Estados Unidos. En Japón, la incidencia es superior al 50%. La sarcoidosis cardíaca puede afectar cualquier parte del corazón y del sistema de conducción. Los granulomas de la sarcoidosis y la fibrosis posterior pueden provocar el bloqueo cardíaco completo y arritmias ventriculares. Los pacientes pueden presentar síncope, insuficiencia cardíaca o muerte súbita. No existe un enfoque bien estudiado para la pesquisa de la sarcoidosis cardíaca. La pesquisa debe consistir en una historia clínica detallada, el examen físico y un electrocardiograma. Los hallazgos físicos o electrocardiográficos anormales o los síntomas sospechosos requieren evaluación adicional, la cual puede incluir un ecocardiograma, el monitoreo de eventos cardíaco y estudios por imágenes. La prueba más sensible puede ser la tomografía por emisión de positrones (PET, del inglés). La resonancia magnética cardiaca con realce tardío puede detectar la cantidad de minutos del daño cardíaco relacionado con la sarcoidosis y puede estar más ampliamente disponible y es menos costosa que el PET. Por otra parte, los agentes antiinflamatorios pueden reducir la captación de la fluorodeoxiglucosa y teóricamente reducir la sensibilidad del PET. Mientras que los estudios electrofisiológicos deben ser utilizados para evaluar a los pacientes con síncope o alteraciones electrocardiográficas importantes, la sensibilidad y la capacidad para estratificar a los pacientes por el riesgo no está bien definida. Un estudio electrofisiológico normal en cualquier punto no descarta la infiltración granulomatosa y la fibrosis futura en las regiones críticas. Debido a que la sarcoidosis cardíaca suele producirse en ausencia de indicios de enfermedad en otros lugares, se debe considerar esta enfermedad en cualquier forma de miocardiopatía no isquémica, sobre todo cuando predominan las alteraciones del ritmo.

La neurosarcoidosis se detecta hasta en el 25% de las autopsias de los pacientes y puede ocurrir en ausencia de enfermedad aparente en otros lugares. La enfermedad neurológica precede al diagnóstico de sarcoidosis hasta en un 74% de los pacientes y es la única manifestación en el 10-17% de los pacientes. Puede ser afectada cualquier parte del sistema nervioso aunque la forma más común es la afectación de los nervios craneanos. El compromiso hipofisario se manifiesta por la diabetes insípida y la participación del hipotálamo puede causar la insuficiencia hipofisaria.

La médula espinal con paraplejía y cuadriplejía es bien reconocida y presagia un mal pronóstico. Otros síntomas comunes de la neurosarcoidosis incluyen la ataxia, la disfunción cognitiva, la cefalea, las convulsiones y la debilidad.

A menudo, la sarcoidosis pulmonar va acompañada por depresión y enfermedades neuropsiquiátricas. Se ha informado una incidencia de depresión del 13% y del 66%. El estudio multicéntrico ACCESO (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) comprobó que el 46% de los pacientes reportó síntomas de depresión en comparación con el 27% de los controles. El aumento de la disnea y el uso de corticosteroides orales se asociaron una menor calidad de vida. Estos estudios apuntan a la necesidad de una mayor atención a esta comorbilidad grave y a la consideración de un manejo con enfoque multidisciplinario.

Diagnóstico

El diagnóstico de sarcoidosis se basa en un cuadro clínico y radiográfico de presentación compatibles como así en signos histológicos (granulomas no caseificantes en la biopsia, sin organismos o partículas). En los pacientes que presentan el síndrome de Lofgren (eritema nudoso, adenopatía hiliar y poliartralgias), se puede hacer un diagnóstico presuntivo de sarcoidosis sin recurrir a la biopsia. En los demás casos, se debe realizar la biopsia del órgano más accesible, como la piel o los ganglios linfáticos periféricos. La broncoscopia junto con la biopsia pulmonar transbronquial tiene un rendimiento diagnóstico del 85% y es útil incluso en pacientes con adenopatías hiliares solas observadas en las radiografías de tórax con Scadding fase I. El alto rendimiento diagnóstico de la aspiración con aguja fina de los ganglios linfáticos intratorácicos bajo guía ecográfica endobronquial hace innecesario el uso de la mediastinoscopia. Varios informes han demostrado el valor de PET para detectar la enfermedad oculta,  y puede ayudar a determinar un sitio accesible para la biopsia, en particular en los casos difíciles como el compromiso cardíaco o neurológico.

Pronóstico y tratamiento

En más de la mitad de los pacientes la remisión se produce dentro de los 3 años del diagnóstico, y dentro de 1 década en las dos terceras partes, con poca o ninguna consecuencia. Por desgracia, la enfermedad persiste hasta en un tercio de los pacientes, dando lugar al deterioro importante de los órganos. Menos del 5% de los pacientes muere debido a la sarcoidosis, como resultado generalmente de las alteraciones cardíacas o neurológicas o, por insuficiencia respiratoria secundaria a la fibrosis pulmonar. El tratamiento principal siguen siendo los corticosteroides. Sin embargo, se deben evitar los corticosteroides en dosis altas durante períodos prolongados como así las dosis de ataque con disminución escalonada posterior, como se utiliza para el asma, En general, se requieren de 6 a 9 meses de tratamiento. Los especialistas recomiendan una dosis de 30-40 mg/día de prednisona cada 2 semanas, disminuyendo 5 mg/día hasta llegar a 10 a 20 mg/día, dosis que se mantendrá por algunos meses. Para las personas que no toleran los corticosteroides se pueden considerar varias alternativas. Muchas personas con sarcoidosis no requieren tratamiento. Para la sarcoidosis pulmonar no existe un consenso general respecto de cuáles son los subgrupos que necesitan ser tratados, el tipo de terapéutica y la dosis o duración del tratamiento; incluso entre los expertos hay pocas áreas de concordancia. La decisión de iniciar el tratamiento depende del sitio y la gravedad de los órganos afectados.

A menudo, el tratamiento de la sarcoidosis pulmonar se inicia ante la presencia de síntomas problemáticos como la tos intratable o la disnea de esfuerzo, o el deterioro progresivo de la función pulmonar. El consenso es mayor en cuanto al tratamiento de la sarcoidosis cardíaca, la ocular y la neurosarcoidosis. Sin embargo, la Food y and Drug Administration de EE.UU. no ha aprobada ningún tratamiento para la sarcoidosis.

Genética

El agrupamiento familiar de la sarcoidosis ha sido bien descrito. El parentesco en primer grado con un individuo con sarcoidosis aumenta 5 veces el riesgo de padecer la enfermedad. Sin embargo, menos del 1% de todos los familiares en primer grado de los pacientes con sarcoidosis tienen la enfermedad, de modo que no se justifica hacer la pesquisa de sarcoidosis entre los familiares. La exploración de todo el genoma para hallar los genes de susceptibilidad a la sarcoidosis identificó a pocos genes candidatos. Uno de ellos, el gen similar a la butirofilina 2 ha sido replicado en más de 1 población. Se requieren nuevos estudios para conocer su papel en la sarcoidosis.

Mecanismos inmunopatológicos

La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica inflamatoria de etiología no determinada, caracterizada por la infiltración de linfocitos T, la formación de granulomas y la distorsión de la microarquitectura normal. La sarcoidosis resulta de una reacción inmune mediada por células descontrolada, que se manifiesta por granulomas epitelioides bien formados, no caseificantes. Los hallazgos inmunológicos, como un repertorio restringido de receptores de células T y la expansión de células T oligoclonales sugieren la activación selectiva del sistema inmune y una respuesta inmunológica estereotipada adquirida e innata. En la sarcoidosis crónica, la sustancia amiloide A del suero puede representar un papel importante en la respuesta inmunológica innata. La teoría más aceptada sostiene que la sarcoidosis se desarrolla en huéspedes con una predisposición genética a la respuesta inmune mediada por células a uno o más antígenos no identificados. Las micobacterias y las propionibacterias han sido identificadas como posibles agentes causales. En un estudio realizado en 2005, casi el 50% de los tejidos con sarcoidosis mostraron las proteína catalasa peroxidasa de Mycobacterium tuberculosis.

Formación de granulomas

Los granulomas inmunes tienen un centro folicular compuesto por células epitelioides y células T CD4 de tipo 1 (TH1), rodeadas por un anillo de fibroblastos, células B y linfocitos T CD8. Los macrófagos activados del tejido epitelial se asemejan a las células (de ahí el término granuloma epitelioide); estas células se convierten en la fuente principal de enzima convertidora de angiotensina. La formación de granulomas puede dividirse en 4 etapas: iniciación, acumulación, fase efectora, y resolución. Durante la iniciación, los macrófagos y los monocitos son las primeras células en aparecer. Los antígenos son internalizados por los macrófagos, los que a continuación procesan y presentan los péptidos a las células T CD4 a través de moléculas del complejo de histocompatibilidad clase II. Las interacciones entre los macrófagos y las células T son esenciales para la activación de las células T y el inicio y desarrollo de los granulomas. Las moléculas coestimuladoras CD80, CD83, CD86 y HLA-DR representan un papel importante en la interfaz entre las células presentadoras de antígeno y las células T. Luego del reclutamiento, las células T y los macrófagos liberan mediadores que amplifican aún más la respuesta TH1, lo que lleva a mayor proliferación y reclutamiento. Durante la fase final (resolución) se produce un aumento de la producción de citocinas generadas por los macrófagos que favorecen la fibrosis (por ej., el factor transformador de crecimiento ß).

Activación y señalización de células T

Los linfocitos T pueden activarse por varios mecanismos, incluyendo los complejos de receptores de células T, los receptores símil toll y los receptores de citocinas o quimiocinas; estas últimas son reguladas hacia arriba tanto en la inflamación aguda como crónica. Las citocinas y las quimiocinas no solo activan las células CD4 TH1 sino también tienen funciones importantes en el reclutamiento y la migración. Las quimiocinas son citocinas de pequeños péptidos que atraen a los leucocitos e influyen en su comportamiento. El complejo receptor de células T está compuesto por cadenas unidas a anntígenos clonalmente variables ( y ß) y a proteínas de señalización invariables. Los antígenos, unidos al receptor de células T, comienza la activación de la proteína tirosina cinasa mediada por las familias de cinasas. La primera fase de la fosforilación de la proteína tirosina desencadena las vías de señalización como la proteincinsa activada por mitógenos, la proteínacinasa C y el aumento del calcio intracelular libre. Estas vías, a su vez, activan a los factores de transcripción como la proteína activadora 1 y el factor nuclear de células T activadas, que promueven la expresión de genes que controlan la proliferación de las células T, la diferenciación, la apoptosis y la anergia.

 

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