Historia de las drogas antiepilépticas hasta la actualidad

Los primeros antiepilépticos
 
La aparición del bromuro de potasio, el primer antiepiléptico efectivo, dio comienzo a la era moderna del tratamiento de la epilepsia. Aún en la actualidad, la droga se considera una opción de tercera línea para el tratamiento de los niños con epilepsia. No obstante, la era farmacológica de la terapia antiepiléptica comenzó con el descubrimiento de las propiedades anticonvulsivas del fenobarbital, comercializado en un primer momento como hipnótico. Dicho descubrimiento tuvo lugar cuando el empleo del fármaco con el fin de mejorar el sueño nocturno de los pacientes epilépticos resultó en la desaparición de las crisis al día siguiente. En la actualidad, el fenobarbital es la droga antiepiléptica más prescrita en los países en vías de desarrollo y constituye una opción de primera línea en los países industrializados debido a su bajo costo. La fenitoína fue descubierta en el contexto de investigaciones destinadas a obtener una droga antiepiléptica menos sedativa que el fenobarbital, y aún hoy es el fármaco antiepiléptico más utilizado en Estados Unidos.

La troxidona fue empleada en la década de 1940 para el tratamiento de los pacientes con petit mal. Con posterioridad, se iniciaron investigaciones con el fin de obtener un agente menos tóxico para tratar a estos sujetos. Esto resultó en la autorización del empleo de etosuximida en 1958, droga empleada en la actualidad para tratar a los pacientes con crisis de ausencia. A mediados de la década de 1960 se generalizó la disponibilidad de la carbamazepina, sintetizada en 1953 como alternativa ante el empleo del antipsicótico clorpromazina. Su utilización en pacientes epilépticos recién fue evaluada en 1963 y su autorización para el empleo como anticonvulsivo se obtuvo en 1965. También en 1963 tuvo lugar el descubrimiento de la actividad antiepiléptica del ácido valproico, cuya sal de sodio fue comercializada por primera vez en 1967. 

La síntesis de las benzodiazepinas en la década de 1960 fue seguida por el descubrimiento de su utilidad para el tratamiento de los pacientes epilépticos. En 1965 se informó la eficacia del diazepam en caso de estado epiléptico. Seis años después se publicó un estudio sobre la eficacia del lorazepam en dichos casos. En la actualidad, el clobazam es la benzodiazepina más empleada por vía oral para el tratamiento de los pacientes con epilepsia refractaria. Por último, el diazepam por vía rectal o intravenosa, el midazolam por vía bucal e intranasal y el lorazepam intravenoso son fármacos de elección para el tratamiento de los pacientes con crisis reiteradas y estado epileptico convulsivo.

La era moderna

La era moderna de la síntesis de antiepilépticos comenzó en 1975 con la creación del Anticonvulsant Drug Development Programme por parte del National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Esto resultó en la autorización del empleo de numerosas drogas diseñadas para actuar sobre determinados blancos y favorecer la mejoría de pacientes con diferentes tipos de crisis. Muchos de los fármacos creados tienen mecanismos de acción diferentes pero son eficaces en modelos similares de epilepsia. Todos disminuyen la excitabilidad o aumentan la inhibición neuronal mediante diferentes procesos como la modulación de los canales de calcio dependientes de voltaje, de los canales de sodio y de la liberación de neurotransmisores, la potenciación gabaérgica y la inhibición glutamatérgica. Entre dichos agentes se incluye la fenitoína, la carbamazepina, la lamotrigina y la oxcarbazepina.

Dado que las drogas tienen mecanismos de acción diferentes, es posible administrarlas en forma combinada, aunque se discute la racionalidad de dicha estrategia ya que puede resultar en un aumento de los efectos adversos neurológicos. Entre los antiepilépticos de amplio espectro se incluye el felbamato, el topiramato y la zonisamida. Todos se unen a los canales de sodio. La rufinamida es un bloqueante de los canales de sodio con eficacia moderada en pacientes con crisis parciales y eficacia elevada en niños con crisis generalizadas vinculadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Algunos agentes bloquean los canales de calcio e inhiben la despolarización y la liberación de neurotransmisores. Por ejemplo, la etosuximida actúa sobre los canales de calcio tipo T, mientras que el gabapentin y la pregabalina se unen a la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio dependientes de voltaje. Esto favorece el efecto de ambas drogas en caso de epilepsia, dolor neuropático y ansiedad. La unión a los canales de calcio activados por voltaje también se vincula con el mecanismo de acción de antiepilépticos de amplio espectro como la lamotrigina, el topiramato, el levetiracetam y la zonisamida. El receptor GABA-A es otro sitio de acción para numerosas drogas antiepilépticas como los barbitúricos, las benzodiazepinas, el valproato de sodio, el vigabatrin o la tiagabina, el felbamato, el topiramato y el levetiracetam.

Muchos antiepilépticos de amplio espectro como el valproato, el felbamato, el topiramato, la zonisamida y la rufinamida tienen más de un mecanismo de acción. Por ejemplo, el felbamato, el topiramato y la zonisamida bloquean a los receptores glutamatérgicos y disminuyen la neurotransmisión excitatoria. En cambio, el levetiracetam se une con la proteína de la vesícula sináptica 2A (SV2A) e inhibe la liberación de diferentes neurotransmisores. En la actualidad se investigan nuevas drogas con diferentes mecanismos de acción.