El uso de Aripiprazol para el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo

Introducción

El conjunto de síntomas positivos, negativos y del deterioro cognitivo que caracterizan a la esquizofrenia impacta  en forma persistente sobre la capacidad de los sujetos afectados para relacionarse y comprometerse en trabajos productivos. Se ha estimado que dicha entidad tiene una prevalencia mundial de 4 cada 1 000 individuos.

Las recomendaciones terapéuticas actuales para la esquizofrenia indican que debe realizarse un tratamiento de mantenimiento durante un período de al menos un año luego de un primer episodio psicótico y de 5 años como mínimo luego de múltiples episodios de descompensación.

Tanto los antipsicóticos (APS) típicos como los atípicos se utilizan como terapia de mantenimiento en pacientes con esquizofrenia; sin embargo, se ha informado que los APS de segunda generación o atípicos tienen un mejor perfil de tolerabilidad, lo que incluye un menor riesgo de padecer efectos adversos extrapiramidales. Asimismo, parecen tener mayor eficacia que los APS de primera generación en términos de reducción de síntomas negativos.

Se ha estimado que a lo largo de la vida, la prevalencia del trastorno esquizoafectivo en los Estados Unidos es de 0.5% a 0.8%. La farmacoterapia para tratar esta condición puede incluir una combinación de APS, antidepresivos y fármacos antimaníacos, según la sintomatología. No existe consenso acerca de cuál es el tratamiento de elección, aunque se ha propuesto que los APS atípicos podrían ser las drogas de primera línea.

El objetivo del presente estudio fue revisar la tolerabilidad y eficacia del aripiprazol en el contexto de las recomendaciones clínicas actualmente vigentes, y en comparación con los APS de primera generación y con el resto de los APS atípicos.

Métodos

Se realizó una búsqueda en MEDLINE a fin de identificar todos los estudios clínicos sobre APS atípicos y metanálisis de estudios controlados y aleatorizados que compararon APS de primera y de segunda generación (incluyendo el aripiprazol) para el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo. El período abarcado en la búsqueda fue desde el año 1999 hasta mayo de 2009.

Acción terapéutica y eficacia clínica de los antipsicóticos atípicos

La eficacia de los APS atípicos para reducir los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia se relaciona con su actividad sobre los receptores de dopamina y los de serotonina. El aripiprazol es un agente agonista parcial de los receptores de dopamina D2 y D3 y de los receptores de serotonina 5-HT1A y antagonista de los receptores 5-HT2A.

Un metanálisis reciente que incluyó 150 estudios a doble ciego (N=21 533 pacientes con esquizofrenia) comparó 9 APS atípicos con APS típicos en función de su eficacia global, su efecto sobre los síntomas positivos, negativos y depresivos, las recaídas, la calidad de vida, los síntomas extrapiramidales, el aumento de peso y la sedación. Se encontró que la amisulprida, la clozapina, la olanzapina y la risperidona fueron significativamente más eficaces que los APS típicos. Con excepción del aripiprazol y la ziprasidona, los APS de segunda generación se asociaron más frecuentemente con un aumento de peso en comparación con el haloperidol.

La posibilidad de obtener una respuesta sostenida a la terapéutica con APS es un factor importante en la elección del tratamiento. Un análisis reciente de 5 estudios a doble ciego de 24  a 28 semanas de duración que evaluó el tiempo transcurrido hasta detectar una pérdida de respuesta terapéutica halló que los sujetos que recibían risperidona, quetiapina o ziprasidona fueron 1.7 a 4.2 veces más propensos a perder la respuesta terapéutica que los tratados con olanzapina. No se encontraron diferencias significativas al comparar la olanzapina con el aripiprazol.

Eficacia clínica del aripiprazol

Se ha establecido que el aripiprazol es eficaz y bien tolerado en estudios clínicos de corta duración (4 a 8 semanas), en un estudio controlado de 26 semanas de duración y en estudios de más largo plazo (de hasta 52 semanas) en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. En un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado que incluyó a 420 individuos mayores de 18 años que requirieron hospitalización por una exacerbación aguda de esquizofrenia, se encontró que el aripiprazol en dosis de 10, 15 y 20 mg/día produjo mejorías significativas en los parámetros de eficacia, en el puntaje total de la  Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), en la subescala de síntomas negativos de la PANSS, en la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) y en la Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I). Otro estudio de 6 semanas que reclutó sujetos de 13 a 17 años (N=302) con esquizofrenia y un puntaje basal en la PANSS mayor de 70 halló que el aripiprazol en dosis de 10 a 30 mg/día produjo cambios significativos en el puntaje total de la PANSS comparado con placebo. En un análisis de los datos de 5 estudios de 4 a 6 semanas de duración con 1 509 pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, se informó que el aripiprazol disminuyó significativamente el puntaje de la PANSS en 26 de los 30 ítems a las 4 semanas comparado con placebo. Asimismo, los individuos tratados con la droga activa tuvieron una mejoría significativamente mayor en términos de síntomas negativos.

En el Broad Effectiveness Trial With Aripiprazole (BETA), un estudio controlado de 8 semanas de duración, dosis de aripiprazol de 15 a 30 mg/día en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo se asociaron con un puntaje promedio de 2.77 en la CGI-I (interpretado como mínima a moderadamente eficaz), comparado con un puntaje promedio de 3.59 en el grupo control (interpretado como sin cambio o mínimamente eficaz). En dos estudios aleatorizados y controlados de un año de duración se informó que el aripiprazol tuvo mayor utilidad clínica que el haloperidol en la esquizofrenia de reciente comienzo.

Efectos neurocognitivos

Los datos actuales sugieren que la ocupación de los receptores D2 se relaciona negativamente con ciertos tipos de aprendizaje. Estudios previos informaron que el tratamiento con haloperidol se asoció con un peor desempeño en tareas de aprendizaje visomotor y tareas de solución de problemas comparado con el tratamiento con la clozapina y olanzapina. Un estudio abierto y aleatorizado concluyó que el aripiprazol y la olanzapina produjeron una mejoría significativa en la función cognitiva global a las 8 semanas, y que los efectos beneficiosos se mantuvieron relativamente estables a las 26 semanas de tratamiento en 169 individuos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo.

Efectos adversos

Un análisis conjunto de los datos de 5 estudios aleatorizados y controlados arrojó como resultado que la acatisia fue el único efecto adverso más frecuentemente observado con el uso de aripiprazol en dosis de 2 a 30 mg/día (8%) que con placebo (4%).  Un estudio de 26 semanas de duración con 153 pacientes informó resultados similares, aunque  el temblor fue el efecto adverso más frecuente en los sujetos que recibían aripiprazol (8%) comparado con los que recibían placebo (2%).

En una revisión sobre los efectos metabólicos de los APS, se informó que el aumento de peso fue menor luego de un año de tratamiento con aripiprazol y ziprasidona que con risperidona, quetiapina u olanzapina. Asimismo, un metanálisis halló que el aripiprazol fue relativamente benigno en términos de la aparición de efectos adversos particulares, como el aumento de peso, la alteración del perfil glucémico y lipídico, el aumento de prolactina en sangre, los síntomas extrapiramidales y la prolongación del intervalo QTC.  Un estudio reciente informó que el aripiprazol se asoció con un menor incremento de peso que la olanzapina. En un estudio a doble ciego que comparó el tratamiento con aripiprazol frente al tratamiento con olanzapina, ambos fármacos produjeron un descenso similar en el puntaje obtenido con la PANSS tanto en los pacientes que cursaban un episodio agudo de esquizofrenia como en los pacientes que se encontraban estables en su cuadro clínico. El aripiprazol se asoció con un menor aumento de peso así como también con menos alteraciones del perfil lipídico. Un estudio realizado en pacientes con sobrepeso previamente tratados con olanzapina comparó los efectos metabólicos producidos por el aripiprazol con aquellos asociados a la terapéutica con olanzapina; se informó que el cambio de droga se asoció con una disminución de peso.

Las discinesias tardías son los efectos adversos relacionados con el tratamiento con APS que más incapacidad producen. Se ha propuesto como causa de la baja incidencia de discinesias tardías durante el tratamiento con aripiprazol el hecho de que esta droga no produce regulación por aumento (upregulation) de los receptores D2. En el análisis de dos estudios de 52 semanas en pacientes con esquizofrenia, se encontró una menor tasa de abandono del tratamiento, un menor uso de fármacos para contrarrestar los efectos adversos extrapiramidales y mayores tasas de remisión del cuadro clínico en los pacientes  tratados con aripiprazol cuando se los comparó con un grupo de sujetos tratados con haloperidol. Los datos de dos estudios de un año de duración indicaron que la terapéutica con aripiprazol en dosis de 20 a 30 mg/día se asoció con una menor incidencia de discinesias tardías de reciente comienzo comparado con el tratamiento con haloperidol en dosis de 5 a 10 mg/día.

Esquizofrenia resistente al tratamiento

En un estudio aleatorizado y a doble ciego, 300 individuos resistentes al tratamiento con olanzapina y risperidona fueron tratados con aripiprazol 15 a 30 mg/día o perfenazina 8 a 64 mg/día; luego de 6 semanas,  se observó una reducción del 30% en el puntaje de la PANSS en el 27% de los sujetos que recibían aripiprazol y en el 25% de los que recibían perfenazina. Sin embargo, la terapia con aripiprazol se relacionó con una menor incidencia de efectos adversos extrapiramidales y menor elevación de la prolactina sérica.

Discusión

La eficacia del aripiprazol para el tratamiento de los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo así como su perfil de tolerabilidad se explicarían por su actividad agonista parcial de los receptores D2, D3 y 5-HT1A, su actividad antagonista de los receptores 5-HT2A y su moderada afinidad por otros receptores (muscarínicos e histamínicos). El aripiprazol no parece aumentar los niveles séricos de prolactina; no prolonga el intervalo QTC; no induce cambios significativos en el peso corporal ni en las concentraciones plasmáticas de glucosa; tampoco altera el perfil lipídico. A la vez, se asocia con una baja incidencia de efectos adversos extrapiramidales.

Conclusiones

La monoterapia con aripiprazol fue en general bien tolerada y resultó eficaz para el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo. Se asoció con una mejoría en términos de los síntomas positivos, negativos y cognitivos, y con un bajo riesgo de producir efectos adversos como alteraciones metabólicas y endocrinas, extrapiramidalismo y discinesias tardías. El tratamiento con aripiprazol produjo un buen control de los síntomas a largo plazo y fue eficaz para el tratamiento de la esquizofrenia resistente.