Factores predictores de la calidad de la resección mesorrectal total en el cáncer de recto

Introducción

La resección mesorrectal total (RMT) se ha vuelto una parte estándar del tratamiento multidisciplinario del cáncer de recto. La medición anatomopatológica del margen de resección circunferencial libre de tumor (pMRC) y la graduación de la calidad de la RMT, son criterios anatomopatológicos importantes en la evaluación de los especímenes quirúrgicos. Dos revisiones recientes concluyeron en que el estado del MRC predice el resultado después de la cirugía, con o sin radio(quimio)terapia neoadyuvante [1,2]. Se ha documentado una fuerte relación entre una pobre calidad de la RMT, un MRC positivo y las tasas de recidiva y sobrevida. [3]. Junto con el estadio del tumor, el estado ganglionar y la radioterapia preoperatoria, el grado de la resección mesorrectal ha sido identificado como un predictor independiente, tanto de la recidiva local como de la recurrencia global [4,5]. En los ensayos MRC CR07 y NCIC-CTG CO16, el riesgo de recidiva local  fue virtualmente eliminado, esto es, fue del 1%, 3 años después de una RMT de buena calidad, que había sido precedida por radioterapia preoperatoria. En los casos de pobre cirugía de RMT, la tasa de recidiva local a 3 años fue del 10% en la rama de radioterapia preoperatoria y del 16% en la rama de quimio-radioterapia postoperatoria selectiva [5,6]. Aunque la graduación de la resección mesorrectal es relevante y puede servir como un subrogante para el resultado oncológico, los reportes sobre los factores que afectan la calidad de la RMT son muy escasos.

En varios países se han hecho grandes esfuerzos para implementar y enseñar la técnica de la RMT y su evaluación anatomopatológica [7-15]. En algunos de ellos, los cirujanos participantes fueron entrenados por tutores expertos. En el contexto del PROCARE, un proyecto belga multidisciplinario sobre el cáncer de recto (disponible en http://www.registreducancer.org), se organizaron talleres para cirujanos y patólogos, con clases magistrales de Heald y Quirke en el año 2005. Después de esas reuniones y de un análisis basado en población de los resultados posteriores al tratamiento del cáncer de recto en Bélgica [16], se decidió ofrecer entrenamiento descentralizado en RMT a los cirujanos sobre bases voluntarias, como una parte importante del proyecto. Debido a las restricciones financieras, este entrenamiento no pudo contar con expertos extranjeros en RMT. Como alternativa, los cirujanos belgas fueron invitados a actuar como tutores si aceptaban una auditoría externa de sus casos consecutivos de RMT, realizada por delegados del Digestive Pathology Club y de la Belgian Section of Colorectal Surgery. Este estudio se basó en una revisión anónima del material de 266 especímenes consecutivos de RMT subministrados por candidatos a tutores de RMT.

El objetivo del presente estudio fue identificar los factores preoperatorios relacionados con el paciente, el tumor y el tratamiento, que están independientemente relacionados con la calidad de la RMT.

Métodos

El proceso de revisión y las definiciones de calidad

Los cirujanos participantes en PROCARE suministraron datos multidisciplinarios sobre pacientes consecutivos con cáncer rectal. Después de hacerlos anónimos, esos datos alimentaron una base de datos específica en el Foundation Belgian Cancer Registry. La registración comenzó en enero de 2006. La posibilidad de participar como candidato a entrenador de RMT fue abierta a todos los cirujanos involucrados en el proyecto PROCARE. Los candidatos a instructores de RMT confirmaron su voluntad de ayudar a los colegas con la cirugía de RMT y su disponibilidad en un formulario escrito en enero de 2007.

Los administradores de datos del Foundation Belgian Cancer Registry requirieron a los patólogos de todos los candidatos a entrenador de RMT que enviaran el material para revisión. Después de recibirlo, el material fue transformado en anónimo. La revisión anatomopatológica fue realizada en reuniones regulares por, al menos, 4 especialistas delegados por el Digestive Pathology Club. Se requirió el siguiente material para evaluar un caso: (1) una foto de buena calidad documentando los aspectos dorsal y ventral del espécimen de resección fresco, sin fijar y sin abrir: (2) foto de buena calidad documentando un serial de secciones transversas, con un espesor de 3 a 5 mm, a través de la parte no peritonealizada del espécimen; (3) secciones microscópicas demostrando la infiltración más profunda del tumor y el MRC; (4) reporte anónimo del anatomopatólogo local. Se realizó un reporte resumido, para cada caso, de la auditoría anatomopatológica, mencionando la calidad de la RMT, la categoría pT de acuerdo con la clasificación TNM y la (y)pMRC (margen de resección circunferencial anatomopatológico ya sea con radio(quimio)terapia preoperatoria (ypMRC) o sin tratamiento preoperatorio (pMRC). La calidad de la RMT fue definida como fuera descrita por Quirke y col. [3,17,18]: a) Completa: superficie mesorrectal intacta y lisa con defectos no más profundos que 5 mm, sin conicidad. b) Casi completa: superficie mesorrectal algo irregular con defectos más profundos que 5 mm, pero sin cobertura muscular visible, conicidad distal moderada. c) Incompleta: superficie mesorrectal muy irregular con defectos por debajo de la muscular propia. El (y)pMRC fue considerado positivo  cuando fue ≤ 1 mm. Para los especímenes de resección abdominoperineal (RAP), la calidad de la resección a nivel esfinteriano no fue considerada para la apreciación de la calidad de la RMT, aunque una conicidad distal pronunciada (“cintura”) con disección por debajo de la muscular propia, fue considerada como una pobre calidad de resección.

Los datos clínico-patológicos subministrados por todos los candidatos a entrenadores de RMT y el resumen del reporte del comité de revisión anatomopatológico fueron evaluados por un subcomité de la Belgian Section of Colorectal Surgeons. En el caso de inconsistencia con los datos clínicos (por ejemplo, RMT considerada como una resección parcial) o con la conclusión sobre la calidad de la RMT por el patólogo local, se requirió una re-revisión por el comité anatomopatológico.

Material

Entre enero de 2006 y febrero de 2008, 40 candidatos a entrenadores suministraron 362 especímenes de RMT, Sus patólogos fueron capaces de brindar todo el material requerido para la revisión central anatomopatológica de 266 casos (73%). Las razones principales para el rechazo del material para su evaluación fueron las siguientes: ausencia o insuficiencia de material anatomopatológico o material fotográfico de calidad subóptima (N = 87) y datos inconsistentes sin una explicación clara obtenible del cirujano o del patólogo (N = 9). Esto dejó 266 especímenes de 33 candidatos a entrenadores, con una mediana de 6 especímenes por candidato (rango, 1-19). Los especímenes con superficie mesorrectal completa (buena calidad) o casi completa (calidad moderada) fueron combinados para análisis ulterior, dado que no se reportaron diferencias en los resultados entre ambos subgrupos [3].

Los siguientes datos relacionados con el paciente, el tumor y el tratamiento, fueron analizados para identificar los factores que influencian la calidad de la RMT: edad. género, índice de masa corporal (IMC), límite inferior del tumor por encima del margen anal, tamaño tumoral estimado por medición de su diámetro longitudinal en la proctoscopía o colonoscopía, posición circunferencial y extensión del tumor (ventral, circular, número de cuadrantes involucrados), tumor clínico (cT) y estado ganglionar (cN) de acuerdo con la clasificación TNM, cMCR clínicamente evaluado, tratamiento neoadyuvante y tipo de tratamiento neoadyuvante, cirujano, tipo de abordaje para la resección (abierto, laparoscópico, conversión) y tipo de resección (operación con preservación de esfínteres con reconstrucción, RAP, procedimiento de Hartmann). El IMC fue analizado como una variable lineal continua o no lineal. El límite inferior del tumor fue analizado como una variable continua transformada a escala log. Los casos con resección laparoscópica convertida fueron analizados sobre la base de la intención del tratamiento, esto es, fueron incluidos en el grupo de resección laparoscópica. Se anticipó que la relación entre cT y calidad de la RMT podía ser no significativa debido a que la quimio-radiación neoadyuvante pudo haber provocado una disminución del tamaño o del estadio tumoral. Por lo tanto, el efecto de la disminución del estadio después de una quimio-radiación de curso prolongado fue incluida como un factor potencial. Para hacer eso, los pacientes cT3 y cT4 que habían recibido quimio-radiación de curso prolongado, fueron divididos en pacientes que habían disminuido el estadio a ≤ ypT2 y aquellos que no habían respondido a la quimio-radiación, esto es, que habían permanecido como ypT3.

Análisis estadístico

Las proporciones fueron comparadas entre los grupos, con la prueba exacta de Fisher. Para predecir una RMT incompleta, se usó un modelo de regresión logística univariable para cada factor potencial de riesgo. El conjunto de todos los factores con P < 0,10 fue combinado en un modelo multivariable. Los datos de los 170 pacientes con información completa para esos factores fueron usados en un modelo multivariable. Como un análisis de sensibilidad, un abordaje de imputación múltiple fue empleado para tratar con la ausencia de factores preoperatorios. No obstante, las principales conclusiones no difirieron de aquellas obtenidas del análisis sobre los sujetos con información completa. No fueron considerados modelos adicionales de estrategia de reducción. Las relaciones no lineales fueron permitas para los predictores continuos mediante splines• cúbicos restringidos. El efecto “cirujano” fue añadido en cada modelo como uno al azar, produciendo un así llamado modelo de regresión logística de nivel múltiple. Los valores de P fueron obtenidos con las pruebas de cociente de probabilidad y considerados significativos si eran < 0,05. Todos los análisis fueron efectuados con el programa SAS (versión 9,2).

Resultados

De los 266 especímenes, 56 fueron clasificados como completos (21%), 124 como casi completos (47%) y 86 como incompletos (32%). En 152 casos (57%), la calidad de la RMT no fue registrada en el reporte del patólogo local. En 53 de 114 casos (46%) la evaluación del patólogo local de la calidad de la RMT fue invalidada por el comité de revisión anatomopatológica. Diecinueve RMT, originalmente juzgadas como completas (13 casos) o casi completas (6 casos) fueron consideradas incompletas. La gradación de otros 26 especímenes cambió de completa a casi completa, mientras que 4 casos fueron mejorados desde casi completa a completa y otros 4 casos desde incompleta a RMT casi completa.

Para evaluar la relación entre la calidad de la RMT y el pMRC, con o sin quimio-radiación neoadyuvante, se excluyeron los casos con un respuesta tumoral completa. La incidencia de un (y)pMRC positivo, definido como células tumorales a ≤ 1 mm del margen de resección circunferencial, fue doble en el caso de RMT incompleta, cuando se comparó con las resecciones casi completas o completas (P = 0,004). No se observaron diferencias significativas entre las últimas 2 (P = 0,60). La estratificación por estadio anatomopatológico arrojó aún una relación significativa (P = 0,012) entre la RMT incompleta y un (y)pMRC, indicando que el resultado no se debió a un factor de confusión de mezcla de estadios.

En el análisis univariable, el cirujano, sexo femenino, IMC patológico, cN negativo, límite más bajo del cáncer rectal, tumores cT3 ó cT4 no descendidos de estadio después de la quimio-radiación neoadyuvante, resección laparoscópica (incluyendo las convertidas) y RAP, estuvieron todos asociados significativamente con una RMT incompleta. Se halló una asociación no lineal significativa (P = 0,003) entre el IMC y la calidad de la RMT. Una resección mesorrectal incompleta fue más frecuentemente observada en los pacientes con IMC tanto alto como bajo. No hubo evidencia de que la relación entre el IMC y la RMT incompleta difiriera entre los hombres y las mujeres (P = 0,25). Un nivel bajo del tumor se relacionó con RMT más incompleta. En contraste, la masa tumoral – evaluada por la medición de su diámetro longitudinal, número de cuadrantes circunferenciales invadidos, profundidad del tumor (cT) y cMRC pretratamiento – no estuvo relacionada significativamente con la calidad de la RMT. El MRC evaluado clínicamente (cMRC) siguió siendo no significativo después de la categorización en  las clases < 2, 2 a 5 y > 5 mm o cuando se trató al cMRC como un predictor continuo. Sin embargo, sebe ser enfatizado que la cantidad de información perdida sobre el cMRC fue alta. Bastante inesperadamente, un estado cN negativo se asoció con RMT incompleta. Aunque la administración de terapia neoadyuvante parece no haber tenido un efecto significativo, los tumores cT3 a 4 más grandes, que no fueron disminuidos de estadio por la quimio-radiación neoadyuvante, estuvieron significativamente asociados con una menor calidad de la RMT, en comparación con aquellos que fueron descendidos de estadio (P < 0,001).

El análisis multivariable fue realizado sobre las referencias de 170 pacientes, con datos completos para todos los factores potencialmente relevantes, relacionados con la calidad de la RMT, identificados por el análisis univariable. El IMC patológico, la ausencia de descenso del estadio después de una quimio-radiación de curso prolongado y la resección laparoscópica y laparoscópica convertida, fueron identificados como factores pronósticos independientes en esta serie de pacientes.