Evalúan la utilidad del control farmacoterapéutico del Aripiprazol

Introducción

El control farmacoterapéutico (CFT) es la medición plasmática de las concentraciones de un principio activo y tiene como objetivo asegurar un efecto beneficioso en el paciente. Es particularmente útil en fármacos que presentan una relación establecida entre eficacia (o toxicidad) y concentración plasmática, y en aquellos que poseen un rango terapéutico estrecho. Puede utilizarse para evaluar la adhesión al tratamiento y para confirmar que la concentración plasmática se mantenga estable luego de un cambio en la formulación del fármaco administrado. También puede orientar la dosificación en presencia de interacciones farmacológicas o enfermedades renales o hepáticas que puedan modificar la farmacocinética. Ante una correlación entre los niveles plasmáticos y la respuesta clínica, el CFT permite predecir la eficacia del tratamiento y así evitar recaídas y optimizar el control sintomático. Es particularmente útil en aquellos fármacos que presentan grandes variaciones entre distintos individuos expuestos a iguales dosis y, por lo tanto, habilita al médico clínico a realizar un tratamiento óptimo y personalizado. Existen pocos fármacos utilizados en psiquiatría en los que esté indicado realizar un CFT.

El aripiprazol es un antipsicótico atípico con un modo de acción único. Es un agonista parcial de los receptores D2, un antagonista de los receptores 5-HT2A y un agonista parcial de los receptores 5-HT1A. Se sabe poco acerca de la relación entre su concentración plasmática y su rango dosis-respuesta. Algunos estudios farmacocinéticos demostraron que recién entre el día 14 y 16 de administración continua se alcanzan niveles plasmáticos estables, debido a que la vida media del aripiprazol es de alrededor de 75 horas. Su principal metabolito, el dehidroaripiprazol, tiene un perfil de unión a receptores similar a la droga madre, por lo que se considera que presenta una acción farmacológica similar (hay estudios que indican que tiene un 39% de la actividad).

Este repaso bibliográfico tuvo como objetivo evaluar la relación entre dosis, concentración plasmática, actividad farmacológica y respuesta clínica en pacientes tratados con aripiprazol, a fin de establecer la utilidad del CFT.

Fuentes

Se realizaron búsquedas con la palabra “aripiprazol” asociada con “niveles plasmáticos”, “concentraciones plasmáticas” y “control farmacoterapéutico” (términos en inglés en el original; no se utilizaron artículos escritos en otros idiomas), entre marzo de 2008 y abril de 2009, en las bases de datos Embase, Medline y PubMed. Los autores extrajeron completos 21 trabajos adecuados según el objetivo de la investigación. Se ajustaron las líneas de regresión lineal para evaluar las relaciones entre las dosis de aripiprazol y sus concentraciones plasmáticas, dosis de aripiprazol y concentraciones plasmáticas de dehidroaripiprazol y concentraciones plasmáticas de aripiprazol y dehidroaripiprazol.

Toda la información publicada acerca de las concentraciones plasmáticas del fármaco fue incluida si estaba en relación con la dosis administrada, la ocupación de receptores dopaminérgicos D2 y D3 o la eficacia clínica (medida por la Brief Psychiatric Rating Scale o la Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]).

Los autores reunieron información tanto de estudios aleatorizados y controlados, como de trabajos naturalísticos de CFT para asegurar una muestra de participantes grande y variada. Tampoco se discriminó de acuerdo con el sexo, la edad, el diagnóstico psiquiátrico o las comorbilidades.

Resultados

Se seleccionaron 8 de los 21 estudios encontrados en la búsqueda, con información sobre 651 participantes. Cuatro artículos incluyeron evaluaciones con tomografía por emisión de positrones (PET), y uno de ellos también incluyó muestras naturalísticas de CFT; los 4 restantes fueron estudios naturalísticos de CFT. Los artículos proveyeron información de múltiples sistemas europeos, estadounidenses, ingleses y canadienses de salud, y fueron publicados entre 2002 y 2008. Cinco mostraron una fuerte correlación positiva entre la dosis de aripiprazol y las concentraciones plasmáticas, así como una correlación moderada entre la dosis de aripiprazol y las concentraciones de dehidroaripiprazol.

Estudios de concentración plasmática

La relación entre las concentraciones plasmáticas de aripiprazol y su metabolito fue evaluada en 523 muestras de suero obtenidas del CFT de 283 pacientes diagnosticados con diversas enfermedades psiquiátricas. Se calculó que la concentración media de dehidroaripiprazol representó un 40% de la de la droga madre, con un coeficiente de variación (CV) entre pacientes del 93%. En los sujetos en los que se obtuvo más de una muestra se calculó un CV intraindividual del 26%.

La información obtenida de los participantes con diagnóstico de esquizofrenia (n = 164) fue analizada con más precisión. El aripiprazol fue indicado como monoterapia en 74 pacientes, y se utilizó la escala CGI para calcular la respuesta clínica: el 60% fue clasificado como “moderadamente mejor” y “mucho mejor” y, por lo tanto, catalogados como “pacientes que respondieron al aripiprazol”; la concentración plasmática del fármaco en estos individuos tuvo un rango de entre 124 y 286 ng/ml (entre los percentiles 25 y 75). Los autores sugieren apuntar a una concentración de entre 150 y 300 ng/ml (rango que presenta un índice de respuesta del 68%). En pacientes con concentraciones por debajo o por encima de las mencionadas, el índice de respuesta fue del 50% y 57%, respectivamente. Las concentraciones de aripiprazol entre 110 y 249 ng/ml (y entre 166 y 353 ng/ml para la fracción total) se correlacionaron con efectos adversos (EA) nulos o leves; concentraciones entre 210 y 335 ng/ml (y entre 245 y 375 ng/ml para la fracción total) se correlacionaron con EA moderados a graves.

Muchos participantes recibían otros múltiples fármacos capaces de afectar el metabolismo del aripiprazol. Se comparó el efecto de cada una de estas sustancias (fluoxetina, fluvoxamina, metoprolol, paroxetina y carbamazepina) con la razón concentración plasmática/dosis, tanto del aripiprazol como del dehidroaripiprazol (C/D). El único fármaco que alteró la razón C/D de manera clínicamente significativa fue el metroprolol (aumento del 40%).

No se observaron diferencias significativas en la razón C/D entre hombres y mujeres. La mayoría de las personas a las que se les realizó más de una medición plasmática (n = 24) presentó una variación de 2 veces el valor original. La mayor variación observada fue de 9 veces el valor original.

Un estudio pequeño evaluó muestras séricas en pacientes tratados con aripiprazol (dosis entre 10 y 30 mg/día, con una media de 18.5 mg/día) con el objetivo de establecer la utilidad del CFT. La concentración plasmática media fue de 219 ng/ml, en el rango de 146 a 254 ng/ml. Este rango fue sugerido por los autores como los valores propuestos en el CFT.

La mayoría de los pacientes fueron tratados con otros fármacos simultáneamente, ninguno de ellos con capacidad de inducir o inhibir las enzimas CYP2D6 o CYP3A4, y no se asociaron con variaciones en el CFT. Tampoco se hallaron cambios por edad, sexo, índice de masa corporal o tabaquismo.