Una clasificación práctica de las enfermedades hipopigmentadas de la infancia

Desarrollo

La hipopigmentación de refiere a cualquier forma de disminución de la pigmentación, mientras que la hipomelanosis se refiere específicamente a la disminución del contenido de melanina. La despigmentación a diferencia de la hipopigmentación describe a la pérdida casi total de pigmentación, resultando en una apariencia blanquecina que viene de la dermis subyacente.

Los desórdenes de la hipopigmentación pueden categorizarse basados en etiologías, edad de inicio y extensión del compromiso.  En la infancia temprana, muchos de éstos desórdenes tienen un origen genético y se presentan con dilución pigmentaria generalizada.

En la infancia tardía, muchas de éstas enfermedades son adquiridas y causan hipopigmentación localizada. Otras características clínicas pueden ayudar a la diferenciación de éstos desórdenes, como el sitio de compromiso, grado de pérdida de pigmentación, y signos morfológicos asociados. En el enfoque clínico presentado aquí, los desórdenes se categorizan primariamente acorde a la edad típica de inicio en infancia temprana y tardía.

Inicio en la infancia temprana

En éste artículo, los desórdenes que se presentan en la infancia temprana describen a aquellos desórdenes que ocurren en los primeros 2 años de vida.  La mayoría de éstas enfermedades presentes al nacimiento o durante la infancia tienen una base genética.

Clínicamente, éstos desórdenes pueden dividirse en aquellos caracterizados por hipopigmentación generalizada y aquellos que causan enfermedad localizada.

Desórdenes hipopigmentarios generalizados

Los desórdenes con dilución de la pigmentación difusa generalizada son generalmente ocasionados por mutaciones de genes responsables de la producción de melanina o del proceso de melanosomas, y la hipopigmentación está presente en piel y pelo.  Durante la embriogénesis, los melanoblastos progenitores migran entre las membranas mesodérmicas y ectodérmicas para alcanzar el destino final en la epidermis y bulbos pilosos, como así también en la cóclea interna del oido, coroides, cuerpo ciliar, e iris.  Por lo tanto, los ojos, la piel y pelo, pueden exhibir dilución pigmentaria. En un grupo de desórdenes hipopigmentarios generalizados, la hipopigmentación involucra los ojos, piel y pelo, y éste grupo puede tipificarse como albinismo oculocutáneo.

Albinismo oculocutáneo (OCA) es el tipo más común de desórden pigmentario dilucional, el tipo 2 comprende la mayoría de los casos. En OCA tipo 1 A, en el que hay una ausencia completa de la actividad de tirosinasa, hay una ausencia completa y permanente de pigmento desde el nacimiento.

En OCA tipo 1 B, 2 , 3 y 4, sin embargo la producción de pigmento se puede incrementar con el tiempo. En éstos tipos de OCA e incluyendo los síndromes de Hermansky-Pudlak y Chediak-Higashi, la dilución pigmentaria puede ser sutil, y puede ser útil la comparación con los miembros de la familia. 

En todos los tipos de OCA, existe una agudaza visual disminuída y nistagmo ocular y esto distingue OCA de otras formas de hipopigmentación congénita.

Las anormalidades oculares pueden resultar de la deficiencia de tirosinasa.  La tirosina hidroxilasa, en particular, es importante en encaminar la proyecciones retinales en el quiasma óptico durante el desarrollo. Los niños que no son capaces de fijar o tienen nistagmo deberían realizar un exámen ocular ya que la intervención temprana es crucial para el desarrollo visual.

Los bebes con hipopigmentación deben estudiarse con una evaluación sistémica para excluir otras enfermedades raras.

Por ejemplo, la presencia de retardo mental sugiere los síndromes de Angelman y Prader-Willi, un bebé obeso puede tener el síndrome de Prader.Willi, la diátesis hemorrágica puede ser un signo del síndrome de Hermansky-Pudlak, la inmunodeficiencia orienta al sindrome de Chediak-Higashi, las anormalidades oculares y neurológicas sugieren síndrome de Cross.

El deterioro de la síntesis de melanina ocurre en ciertas enfermedades con errores innatos del metabolismo, como fenilcetonuria, homocistinuria e histidinemia, que son ocasionados por la ausencia o defecto en la fenilalanina hidroxilasa, cistationina sintetasa, e histidasa, respectivamente.

Estas tres enfermedades se transmiten de manera autosómica recesiva y se asocian con retardo mental y otras disfunciones sistémicas.

Algunos desórdenes genéticos  presentan dilución pigmentaria de la piel y pelo pero respetan los ojos.  Los pacientes deben estudiarse en busca de anormalidades sistémicas y si presentan defectos neurológicos, los diagnósticos diferenciales incluyen los síndromes de Griscelli, Elejalde y Menkes.  Los síndromes de Griscelli y Elejalde son raros, autosómicos recesivos con anormalidades en el transporte de organelas relacionadas con los lisosomas, que incluyen melanosomas, cuerpos densos de las plaquetas, gránulos líticos linfocitarios.

Además de la dilución pigmentaria cutánea, la consecuencia de la disrupción de la tranferencia de melanosomas es la coloración plateada bajo la luz del microscopio.

En efecto, los síndromes Griscelli, Elejalde y Chediak-Higashi se han denominado “síndromes del pelo plateado”.

Aparte de la dilución pigmentaria y las anormalidades neurológicas, el síndrome de Griscelli está caracterizado por el deterioro inmunológico. Existen 3 tipos de enfermedades conocidas actualmente, y el síndrome de Elejalde tiene las mismas características clínicas del síndrome de Griscelli tipo 1.  El síndrome de Elejalde, también conocido como enfermedad neuroectodérmica melanolisosomal, se caracteriza por pelo plateado, hipopigmentación leve, y disfunción severa del sistema nervioso central. Su base molecular actualmente no es conocida.

El síndrome de Menkes es una enfermedad multisistémica ligada al X recesiva debida al depósito intracelular inapropiado de cobre.

Se tipifican por las anormalidades del tallo piloso, de las cuáles el pili torti es la más común. Las anormalidades pigmentarias consisten en pelo ligeramente pigmentado e hipopigmentación localizada o generalizada.  El deterioro progresivo del sistema nervioso central ocurre y ocasiona la muerte a los 3 años de edad. En el síndrome de ectrodactilia- displasia ectodérmica-labio leporino y paladar hendido (EEC).

Las deformidades en manos y pies en “garra de langosta” y el labio leporino y paladar hendido permiten que el síndrome sea reconocido fácilmente. Las características cutáneas consisten en hipopigmentación difusa y sequedad de piel y pelo.

La pérdida de pelo y de la pigmentación cutánea por déficit de selenio ha sido descripta en niños que reciben nutrición parenteral por largo tiempo, y la repigmentación ocurre luego del suplemento de selenio.  La hipopigmentación de la piel y del pelo ha sido descripta en infantes severamente malnutridos, y esto se atribuye a deficiencia de cobre porque la tirosinasa es una enzima dependiente del cobre. Sin embargo, como las deficiencias nutricionales múltiples tienden a coexistir, la patogénesis fue difícil de confirmar.

En las enfermedades descriptas, la epidermis generalmente contiene número normal de melanocitos y la histología de la piel no es útil en diferenciar éstas condiciones. El defecto patofisiológico de la hipopigmentación está en la biosíntesis de melanina o formación y transferencia de melanosomas.

Los desórdenes en la biosíntesis de melanina pueden estar originados por defectos en la tirosinasa (ocurriendo en OCA tipos 1 y 3 y deficiencia de cobre) o disfunción melanosomal (ocurriendo en OCA tipos 2 a 4). Las anormalidades en la formación, transporte, y tranferencia de melanosomas ocurren en los síndromes de Hermansky-Pudlak, Chediak-Higashi y Griscelli.

Desórdenes hipopigmentarios localizados

Pueden presentarse en la infancia temprana y ser originados por causas genéticas o adquiridas. Estas enfermedades pueden categorizarse clínicamente basadas en el tipo de lesiones si son despigmentadas o hipopigmentadas.

El piebaldismo y el vitiligo se caracterizan por la ausencia de melanocitos epidérmicos y la presentación clínica de despigmentación.  A diferencia del vitiligo, las lesiones de piebaldismo están presentes desde el nacimiento y casi siempre permanece estable a lo largo de la vida. Generalmente hay piel normalmente pigmentada a hiperpigmentada como islas con parches despigmentados y en los bordes lesionales en piebaldismo.

Las lesiones se distribuyen clásicamente en el medio de la frente, parte anterior del tronco y extremidades, y cerca del medio de la espalda, esto es ocasionado por el patrón embriológico de la migración dorso-ventral de los melanocitos.  Se encontró que existe mutación de los genes c-KIT y SLUG en el piebaldismo.  La disfunción del producto de la proteina,  un receptor transmembrana de una tirosina kinasa en melanocitos ocasiona una migración abortada y sobrevida de los melanocitos en la piel.

En pacientes con signos de piebaldismo es importante buscar características del síndrome de Waardenburg (WS), que incluye heterocromía del iris y un puente nasal amplio.  En WS tipo 1, está presente la distopía del canto.  En WS tipo 2, a diferencia de otros tipos de WS, es común la sordera sensoneural. El WS tipo 3 consiste en defectos de los miembros además de las características de la enfermedad tipo 1 y el WS tipo 4 consiste en la enfermedad de Hirschprung además de las características de la enfermedad tipo 1. Es importante evaluar el pelo y defectos musculoesqueléticos y constipación crónica en un niño con características dismórficas de WS. 

En WS, existe una falla en la migración de melanocitos y su superviviencia en la epidermis, folículos pilosos, iris y oido interno.  Ciertos genes están involucrados en el desarrollo de la cresta neural y mutaciones de éstos genes en WS tipo 4 conduce a defectos del desarrollo de melanocitos en varios órganos y del desarrollo neuronal en el colon distal (ocasionando la enfermedad de Hirschprung o aganglionosis congénita). En WS tipo 2, la microftalmía asociada al gen de factor de transcripción (MITF) está mutada y la mutación del mismo gen puede conducir al síndrome de Tietz. Este síndrome es clínicamente distinguible de WS tipo 2 en el que el primero se caracteriza por un fenotipo más severo, presentándose con hipopigmentación generalizada en vez de hipopigmentación en parches en lugar de pérdida de audición.

En un infante que presente una mácula hipopigmentada simple, los diagnósticos diferenciales principales son los nevos despigmentarios, mácula de la esclerosis tuberosa y nevo anémico. El nevo anémico es una anomalía vascular localizada en la que los vasos son hipersensibles a las catecolaminas y pueden distinguirse de los desórdenes hipomelanóticos.  El nevo anémico no se acentúa por la luz de Wood, a diferencia de las lesiones que contienen menos melanina. 

El reflejo de la respuesta vasodilatadora está también ausente ante la aplicación de presión y calor; el frotar el nevo anémico no induce eritema en la lesión y se puede ver el contraste en la piel normal circundante.

Las causas más comunes de parches simples hipomelanóticos son los nevos despigmentosos y las máculas de la esclerosis tuberosa.  El diagnóstico de la esclerosis tuberosa es más probable si existen múltiples máculas hipomelanóticas (sólo el 10% de los pacientes con esclerosis tuberosa presentan una lesión hipomelanótica única) o si la lesión es como hojas de fresno (redondeada en un lado y en forma de punto del otro).  Las máculas en hojas de fresno son generalmente la primera manifestación de la esclerosis tuberosa y las otras características cutáneas como los angiofibromas faciales, aparecen después de los 5 años de edad.

El diagnóstico de esclerosis tuberosa puede sólo ser aparente cuando el niño es mayor.

Histológicamente, los hallazgos primarios de en ambos nevos despigmentarios y máculas en hoja de fresno son una disminución en el número de melanosomas en la esclerosis tuberosa.

La diferenciación entre nevo despigmentoso y esclerosis tuberosa es clínica. 

La hipomelanosis de Ito es un término descriptivo para líneas de hipopigmentación que se presenta en la infancia. No es un diagnóstico específico y puede ocurrir como consecuencia de varias anormalidades cromosómicas diferentes que perturban varios genes relevantes de la pigmentación cutánea. Hay una variante de nevo despigmentoso que consiste en hipopigmentación linear o segmentaria que se superpone clínicamente a la hipomelanosis de Ito.  Algunos autores han usado el término de “hipopigmentación linear nevoide” para abarcar ambas condiciones. Con el diagnóstico de hipomelanosis de Ito es esencial excluir las anormalidades sistémicas asociadas, que ocurren en un tercio de los niños, afectando el sistema nervioso central, musculoesquelético y corazón particularmente.