Fisiología de la enfermedad | 20 JUN 11

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno principalmente sináptico

La lesión predominante observada en pacientes con enfermedad de Alzheimer es generada por una acumulación de proteínas que genera daño oxidativo inflamatorio, que resulta en la afección de las funciones cerebrales energéticas y sinápticas.
Autor/a: Dres. Querfurth H, LaFerla F Fuente: SIIC New England Journal of Medicine 362(4):329-344, Ene 2010

Introducción y objetivos

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más frecuente de demencia y afecta a más de 35 millones de individuos en todo el mundo. El cuadro clínico se caracteriza principalmente por deterioro del funcionamiento neurocognitivo. En general, los pacientes fallecen luego de 3 a 9 años de efectuado el diagnóstico. La incidencia de EA aumenta con la edad y se duplica cada 5 años a partir de los 65 años; no obstante, el cuadro no es una consecuencia obligada del envejecimiento. La lesión predominante observada en pacientes con EA es generada por la acumulación de proteínas mal plegadas, que genera daño oxidativo inflamatorio, que resulta en la afección de las funciones energéticas y sinápticas cerebrales.

A continuación los autores discuten los mecanismos patogénicos relacionados con la EA.

Afección de proteínas en los pacientes con EA

Entre los hallazgos histopatológicos más importantes de la EA se incluyen la presencia de placas cerebrales compuestas por proteína beta amiloide (Abeta), neuritas distróficas neocorticales y haces neurofibrilares en el lóbulo temporal.

Asimismo, se observa pérdida de neuronas y sustancia blanca, angiopatía amiloide, inflamación y daño oxidativo. El Abeta es un péptido de 36 a 43 aminoácidos generado por la proteólisis de la proteína precursora de amiloide mediante reacciones enzimáticas secuenciales. La especie Abeta42 es más dañina pero menos prevalente que la especie Abeta40.

De acuerdo con la hipótesis amiloidea de la EA, el factor desencadenante sería el desequilibrio entre la síntesis y la depuración de Abeta que favorece su acumulación. Los agregados de esta proteína se generan en forma de oligómeros que se unen para formar ensambles intermedios. Asimismo, éste puede organizarse en fibrillas que, a su vez, forman fibras insolubles y placas de amiloide. Las formas más neurotóxicas de Abeta son los oligómeros solubles y los amiloides intermedios. De hecho, la gravedad de la disfunción cognitiva puede correlacionarse con los niveles de oligómeros y no con la cantidad total de Abeta.

En general, la liberación de neurotransmisores contenidos en las vesículas sinápticas se relaciona con el aumento rápido de la secreción de Abeta, cuyos niveles fisiológicos previenen la hiperactividad neuronal. El mantenimiento de estos niveles lo modulan las proteasas específicas como la neprilisina, cuya disminución ocasiona la acumulación de Abeta. En la actualidad se llevan a cabo estudios clínicos sobre el empleo de inhibidores de la gamma secretasa, bloqueantes de la agregación y anticuerpos monoclonales contra diferentes epitopes del Abeta.

Las taupatías son un grupo de enfermedades entre las que se incluye la EA, caracterizadas por la presencia de haces neurofibrilares dentro de las neuronas piramidales. La cantidad de estos haces es un marcador de gravedad y su componente principal es la proteína tau hiperfosforilada. Esta proteína promueve el ensamble y la estabilidad de los microtúbulos y las vesículas. Su hiperfosforilación la torna insoluble y genera la pérdida de afinidad por los microtúbulos y la consiguiente formación de agregados filamentosos. Los agregados intermedios anormales de moléculas de la proteína tau son citotóxicos y afectan el funcionamiento cognitivo.

Si bien se observaron más de 30 mutaciones de la proteína tau en el cromosoma 17 en pacientes con demencia frontotemporal y parkinsonismo, los pacientes con EA no presentan mutaciones de esta proteína. También se verificó una correlación entre el aumento de los niveles de tau en el líquido cefalorraquídeo y el grado de compromiso neurocognitivo. Asimismo, el aumento de los niveles de fosforilación de la proteína tau y el nivel de la proteína en el líquido cefalorraquídeo son predictores de EA en pacientes con deterioro cognitivo leve. Además, la acumulación de Abeta precede la agregación de la proteína tau y el Abeta. Asimismo, la acumulación de ambas se relaciona con el aumento del nivel de estrés oxidativo, la afección del plegamiento proteico en el retículo endoplásmico y de la depuración de proteínas dañadas a nivel proteosómico. La administración de agentes que reviertan estos cambios podría ser de utilidad terapéutica, aunque hasta el momento sólo existen estudios de experimentación al respecto.

Las conexiones sinápticas en la EA

Puede considerarse que la EA es un trastorno principalmente sináptico. Los pacientes con cuadros leves de la enfermedad presentan disminución de la proteína vesicular presináptica sinaptofisina, que se acentúa a medida que avanza la EA y se correlaciona con el nivel de demencia. También se observó una asociación entre la EA y la afección de la potenciación de largo plazo, un proceso indicador de la formación de trazas de memoria que se produce a nivel sináptico. Los trastornos mencionados resultan en la inhibición de moléculas importantes para la formación de trazas de memoria.

Los pacientes con EA también presentan compromiso de la liberación de neurotransmisores presinápticos y de las corrientes glutamatérgicas postsinápticas. Estos trastornos se asocian con la endocitosis de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y de los receptores del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionico. La endocitosis de estos últimos receptores resulta en la disminución duradera de las corrientes luego de la aplicación de estímulos de alta frecuencia.

Depleción de neurotrofinas y neurotransmisores

Durante los últimos estadios de la EA puede observarse la disminución acentuada de los niveles de receptores para neurotrofinas en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal. En general, estos niveles son elevados; esto es importante si se considera que las neurotrofinas promueven la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las neuronas y la glía e intervienen en procesos relacionados con el aprendizaje, la memoria y la conducta. Según lo informado, la aplicación de factor de crecimiento nervioso puede resultar favorable en pacientes con EA. También se comunicó la disminución de los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF [brain-derived neurotrophic factor]) asociado con la presencia de oligómeros de Abeta42. Se sugiere que la administración de BDNF puede ser una opción terapéutica viable para los pacientes con EA.

En estudios experimentales se demostró que el Abeta se une a los receptores nicotínicos y afecta la liberación de acetilcolina y el mantenimiento de la potenciación de largo plazo. Es decir, la EA se asocia con el déficit de las proyecciones colinérgicas, lo que resulta en la afección del procesamiento cognitivo. También se observó la disminución del nivel de receptores muscarínicos. Es importante mencionar que la activación de los receptores nicotínicos y muscarínicos M1 limita la fosforilación de la proteína tau. Si bien los inhibidores de la colinesterasa son de utilidad para el tratamiento de los pacientes con EA, su eficacia disminuye con el tiempo. En la actualidad se investiga el empleo de agonistas y moduladores nicotínicos para el tratamiento de los pacientes con esta enfermedad.

Disfunción mitocondrial

El Abeta inhibe enzimas mitocondriales como la citocromo-c oxidasa, que resulta en la afección del transporte de electrones, la síntesis de ATP, el consumo de oxígeno y el potencial de membrana mitocondrial. Otro objetivo del Abeta es la enzima alcohol deshidrogenasa. También puede observarse aumento del nivel de radicales libres que favorece el estrés oxidativo y la liberación de citocromo-c y daño oxidativo del ADN mitocondrial con acumulación de mutaciones. La oxidación proteica puede resultar en la fragmentación mitocondrial y en la pérdida de sinapsis.

Estrés oxidativo

La liberación de radicales libres desde las mitocondrias genera un elevado nivel de estrés oxidativo en pacientes con EA. Según lo hallado en modelos experimentales de esta enfermedad, los marcadores de daño oxidativo preceden la aparición de cambios histopatológicos. Asimismo, el Abeta es un generador de especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno que favorece el daño. El peróxido de hidrogeno mitocondrial difunde hacia el citosol y favorece la formación de radicales que dañan los componentes celulares. A su vez, la peroxidación de lípidos de membrana genera aldehídos tóxicos que afectan las enzimas mitocondriales. También puede observarse oxidación de otras proteínas esenciales y la generación de derivados que favorecen la permeabilidad de la membrana al calcio y la aparición de otros desequilibrios iónicos que afectan el desequilibrio energético celular.

 

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