Efecto terapéutico de la hipotermia en la encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal

Introducción

La encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal es la principal causa de muerte y discapacidad en el mundo, para la cual no existe todavía una terapia específica. Se ha demostrado que el daño neuronal luego de la hipoxia-isquémica puede ser retrasado y hasta tratado mediante hipotermia moderada, la cual reduciría el daño neuronal y mejora la evolución neurológica. Se han reportado varios estudios sobre el efecto terapéutico de la hipotermia durante la encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal. Lamentablemente, los resultados de estos estudios aún no son concluyentes, y los escasos estudios que reportaron resultados neurológicos a los 18 meses de edad o más tenían como resultados primarios la mortalidad o discapacidad, que dificulta su interpretación en forma precisa. Si bien los resultados iniciales mostrarían un beneficio terapéutico, solo un reporte mostró significancia estadística.

Una revisión sistemática publicada en el año 2007 en Cochrane mostró que la hipotermia moderada comenzada dentro de las 6 horas del nacimiento disminuye la tasa de mortalidad y discapacidad a los 18 meses de edad. Muchos expertos se mostraron reticentes a estos resultados dado que los datos no fueron completos e insuficientes para obtener conclusiones al respecto.

Además, se plantea la controversia sobre el nivel de hipotermia necesario y no existe consenso al respecto. En el año 2006 la Academia Americana de Pediatría (AAC) estableció la hipotermia como una práctica terapéutica “no” estandarizada.

Posterior a la mencionada publicación en Cochrane nuevos estudios fueron publicados, uno de ellos el estudio Hipotermia Corporal Total (Total Body Hipotermia, TOBY), estudio controlado randomizado de tratamiento con hipotermia en pacientes con encefalopatía. Este estudio, sobre el desarrollo de 325 niños evaluados a los 18 meses tampoco aportó datos concluyentes.

En este trabajo los autores presentan un reciente meta-análisis sobre el uso de hipotermia terapéutica para disminuir la mortalidad y mejorar los efectos sobre el desarrollo neurológico en niños que sobreviven a un episodio de hipoxia neonatal.

Métodos

Los estudios relevantes fueron identificados del registro de estudios controlados de Cochrane, de la base de datos de estudios perinatales Oxford, de Pub Med (utilizando el filtro “recién nacido”, ”hipoxia isquemia”, “hipotermia”), se solicitó a los investigadores, en caso de que los hubiere, los datos adicionales no publicados.

La selección de los trabajos fue realizada por consenso. Se evaluó la calidad metodológica (estudios randomizados, aleatorizados). Los autores seleccionaron los trabajos que incluían resultados específicos sobre desarrollo neurológico, mortalidad y discapacidad.
 
Los autores utilizaron los datos para intentar determinar los efectos de la hipotermia moderada sobre la tasa de muerte combinada, sobre la tasa de discapacidad, tasa de supervivencia sin alteraciones neurológicas, tasa de discapacidad grave y tasa de parálisis cerebral.

Fueron usados todos los estudios que reportaron mortalidad y tres estudios que reportaron mortalidad y discapacidad a los 18 meses (CoolCap, NICHD y TOBY). Esta decisión se basó en que la mayoría de las muertes relacionadas con la isquemia hipoxia neonatal ocurren, justamente, en el período neonatal.

Para la realización del meta-análisis se utilizó el software Review Manager versión 5.0 (RevMan Version 5.0), con Mantel-Haenszel, cálculo de diferencia de riesgo para variables dicotómicas, y el cálculo de pacientes necesarios para tratar.

Para determinar si el efecto beneficioso de la hipotermia estaba relacionado con la severidad de la encefalopatía se consideraron subgrupos y un análisis estratificado. La consistencia del tratamiento en los subgrupos fue evaluada mediante el cálculo del coeficiente de relación de riesgos.
Para todas las pruebas se consideró significancia estadística un valor de p < 0,05 con intervalo de confianza del 95% evaluado a 2 colas. También se evaluó la heterogeneidad entre estudios mediante prueba de X² e I².

Resultados

Fue compilada una base de datos correspondiente a 1320 lactantes correspondientes a 10 estudios controlados randomizados de los cuales al menos se contaba con datos sobre mortalidad. La evaluación del desarrollo neurológico de hasta por lo menos 18 meses de vida estuvo disponible en tres estudios que incluyeron un total de 767 recién nacidos.

Dos estudios con un seguimiento hasta los 18 meses de vida estaban en progreso al momento de la realización del presente meta-análisis, y todavía no fueron presentados los resultados, por tanto no fueron considerados para esta medida de resultado.

Fueron excluidos 31 estudios randomizados

Calidad metodológica del conjunto de datos
Para los tres estudios que reportaron resultados neurológicos a los 18 meses, ninguno contó con observador ciego. Se pudo observar a los 18 meses a 218 de 234 pacientes (93%) en uno de los estudios, a 205 de 208 (99%) en el otro, y a 323 de 325 (99%) en el tercero.

En cuanto a la calidad metodológica de los 10 trabajos incluidos para la evaluación de mortalidad mostró una asignación inadecuada (no randomizada) en un solo estudio.

Medida de resultado primario: muerte o discapacidad a los 18 meses
Esta medida fue evaluada en los 3 estudios que completaron la evaluación hasta los 18 meses. Se definió discapacidad (estudio CoolCap y TOBY) como la presencia de al menos de alguno de las siguientes alteraciones: score de desarrollo mental menor de 70 puntos (escala de Bayley), nivel de función motora gruesa mayor de 3 puntos (el nivel 1 tiene la menor alteración de la función motora gruesa), o compromiso visual cortical bilateral sin visión efectiva. El tercer estudio (NICHD) definió compromiso neurológico como un índice de desarrollo neurológico de menor a 70-84 o alguno de los siguientes: alteración de la función motora nivel 2 o superior, discapacidad auditiva o trastorno convulsivo persistente.

Cada uno de estos tres estudios mostró una reducción del riesgo de mortalidad y discapacidad en el grupo tratado con hipotermia, sin embargo los resultados solo tuvieron significancia estadística en el estudio NICHD.

El meta-análisis que incluye los tres estudios mostró que el uso terapéutico de la hipotermia redujo en forma significativa el riesgo de muerte o discapacidad a los 18 meses RR 0,81 IC95% 0,71-0,93 p = 0,002; diferencia de riesgo -0,11, IC95% -0,18 A -0,04, con un número necesario a tratar de nueve pacientes IC95% 5-25.

Medidas de resultado secundarias
El meta-análisis de los estudios CoolCap, NICHD y TOBY mostró que el tratamiento con hipotermia se asoció con un aumento de la sobrevida normal, definida como sobrevida sin parálisis cerebral (score mayor 84 puntos), visón y audición normal (RR 1,53 IC95% 1,22-1,93, p <0,001; diferencia de riesgo 0,12, IC95% 0,06-0,18, con un número necesario a tratar de 8 IC95% 5-17pacientes.

Los niños que sobrevivieron a los 18 meses de edad tratados con hipotermia tuvieron tasas significativamente menores de discapacidad severa (p = 0,006), de parálisis cerebral (p = 0,004), retraso motor grave, score menor de 70, (p = 0,01), y ceguera (p = 0,03). La tasa de sordera 4,7% en los tratados con hipotermia y del 6% en los controles (p = 0,47). El valor de I2 fue de 0% mostrando la falta de heterogeneidad de los estudios.