La memantina es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y otras demencias

Introducción

En los últimos años se han creado nuevas terapias para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), como consecuencia del incremento en su prevalencia. Debido a las características sintomáticas y a la progresión de esta afección, las vías de la cognición, la memoria y el entendimiento son las habitualmente estudiadas como objetivos de evaluación de los resultados del tratamiento.

En un principio, la EA en estadios leves a moderados era tratada con inhibidores de la colinesterasa (ICh).

Actualmente, se ha agregado la memantina como otro tratamiento disponible. Esta droga es un antagonista con afinidad moderada por el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). La potenciación a largo plazo es el mecanismo central involucrado en el aprendizaje y en la memoria; el neurotransmisor de esta vía es el glutamato que actúa sobre el receptor de NMDA. Estos receptores se encuentran distribuidos difusamente en el cerebro, aunque hay zonas con más densidad como el hipocampo y la corteza, relacionadas con la cognición, el aprendizaje y la memoria. Las concentraciones elevadas de glutamato se asocian también con excitotoxicidad.

En condiciones fisiológicas, el glutamato liberado por las neuronas se metaboliza o se internaliza en las células vecinas; si esto se obstaculiza, se acumulan altas concentraciones de glutamato que generan una sobreexcitación de los receptores de NMDA con la subsecuente aparición de enfermedades neurodegenerativas. Cuando la membrana esta crónicamente despolarizada, el ión Mg²⁺ libera el canal iónico, el metabolismo neuronal es inhibido y el Ca²⁺ ingresa a la neurona por un período superior al normal. Este ingreso de Ca²⁺ produce muerte celular por generación de radicales libres o afección mitocondrial, que culmina con la apoptosis. Los antagonistas del receptor de NMDA actúan en diferentes sitios, pero el efecto común es la disminución del influjo del Ca²⁺ a la neurona, protegiéndola.

La mayoría de los antagonistas del NMDA no tienen buen perfil de tolerancia, ya que pueden producir alucinaciones, esquizofrenia y otros efectos adversos. Por ello, cualquier droga que bloquee el receptor de NMDA debe preservar la funcionalidad neuronal.

La memantina es un antagonista del receptor de NMDA que tiene un curso rápido de acción y, por ello, ejerce menor afección de los mecanismos fisiológicos neuronales. Por esta razón, la memantina parece una droga promisoria en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. En 2003, la memantina fue aprobada para su uso en la EA moderada a grave en EE.UU. y Europa.

La memantina en la EA moderada a grave

Se han llevado a cabo 3 estudios clínicos, a doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados, que utilizaron memantina en la EA moderada a grave. En el primero de ellos, los pacientes fueron seleccionados según los criterios del DSM-III, un puntaje menor de 10 en la Mini-Mental State Examination y uno de 5 a 7 en la Global Deterioration Scale. En esta población se administraron 10 mg/día de memantina o placebo durante 12 semanas. Los autores informaron una mejoría significativa de los parámetros funcionales y generales de los pacientes, mientras que no hubo diferencias en relación con las alteraciones conductuales.

Se realizó otro estudio clínico similar al anterior, pero se administraron 10 mg de memantina dos veces por día durante 28 semanas. Los autores concluyeron que los pacientes que recibieron la droga tuvieron mejorías significativas en relación con las evaluaciones generales y de cognición, lo que confirmó los resultados del ensayo previo.

El tercer estudio utilizó una combinación de memantina y donepecilo o donepecilo con placebo, durante 24 meses. Los autores informaron que los beneficios del tratamiento con memantina y donepecilo fueron significativamente superiores a los del grupo asignado a donepecilo y placebo. Por ello, comentan que la terapia combinada parece una elección promisoria para el tratamiento de los pacientes con EA moderada y avanzada. Si bien el paso de una terapia con ICh a memantina es bien tolerado, los mejores resultados se obtuvieron con un tratamiento combinado de estas dos drogas. Los autores sugieren a los médicos agregar memantina al tratamiento con ICh. Sin embargo, en el trabajo se ponen en consideración los resultados conflictivos que se observaron en relación con el área de la conducta.

En 2009 se publicó un trabajo que reunió los datos de estudios clínicos con memantina. Se realizó un análisis post hoc y se informó que tanto el cuestionario neuropsiquiátrico que mide el impacto en el comportamiento como la escala de comportamiento general de los pacientes psiquiátricos mejoraron en los sujetos tratados; pero quizá lo más importante del trabajo es que se observó un retraso en la aparición de los síntomas de alteraciones conductuales.
 
Muchos pacientes con EA reciben tratamientos con antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos o neurolépticos debido a la prevalencia de alteraciones de la conducta como agitación y agresión, entre las más frecuentes. La memantina atenúa estos síntomas en pacientes con EA. Varios estudios informaron los beneficios de utilizar la terapia combinada de memantina e ICh en el tratamiento de la EA moderada y grave. Estos beneficios incluyen mejorías en los aspectos conductuales, funcionales y cognitivos sumados a un menor riesgo de internación. Si bien en un estudio se informaron resultados contradictorios, los autores sugieren el uso de la terapia combinada de memantina e ICh en el tratamiento de la EA. Estos datos se reflejan en las normas de la American Psychiatric Association y de la American Association for Geriatric Psychiatry, en las que se recomienda que los médicos evalúen el costo del tratamiento, la gravedad de la enfermedad y el estadio de progresión antes de indicar memantina, considerando que la terapia combinada de ICh con este agente es mejor que la memantina sola.