Hepatitis C | 16 NOV 10

Surgen nuevas alternativas para el tratamiento de la infección por el virus c de hepatitis

La respuesta subóptima que se logra con las terapias actualmente disponibles motivó el estudio de nuevos agentes, algunos de ellos muy promisorios, para el tratamiento.

Introducción

La hepatitis crónica por virus C (HCC) es una causa importante de morbilidad y de mortalidad en todo el mundo. La mayor prevalencia de infección por el virus C de hepatitis (HCV) se detecta en Egipto: 12% en la población general y hasta un 40% en los sujetos de más de 40 años, especialmente en las áreas rurales. El HCV es un virus ARN que pertenece a la familia Flaviviridae; hasta el momento se conocen 6 genotipos y más de 50 subtipos. Por lo general, el genotipo varía entre un 30% y un 35% entre los diferentes tipos genéticos; las diferencias en el genotipo se relacionan con la respuesta al tratamiento antiviral. Actualmente, el tratamiento de la HCC consiste en la administración de interferón (IFN) más ribavirina durante 24 a 48 semanas. Sin embargo, la respuesta virológica sostenida sólo se logra en el 42% al 52% de los enfermos que no han sido tratados con anterioridad; el resto de los pacientes no responde o recidiva cuando la terapia se interrumpe. Todavía no se conocen con precisión los mecanismos que participan en el fracaso terapéutico del IFN; sin embargo, es muy probable que intervengan factores virales y del hospedero.

Uno de los principales problemas desde el punto de vista terapéutico es la rapidez con la que el virus presenta mutaciones relacionadas con resistencia; es por ello que la creación de nuevas estrategias -destinadas a modificar los factores del hospedero que permiten la replicación del virus- es muy interesante. Estos abordajes se asociarían con una menor posibilidad de aparición de resistencia.

El HCV tiene una particularidad que lo distingue de otros virus: el ciclo viral completo se asocia con el metabolismo del colesterol en las células del hospedero. Por ende, las drogas que modifican el metabolismo del colesterol podrían ser útiles para el tratamiento de la infección. Otros blancos posibles incluyen las proteínas del hospedero necesarias para la infección y los receptores nucleares.

Inhibición de la entrada del virus a las células
Anticuerpos anti-receptor
El HCV circula en la sangre en forma libre o en complejos con las inmunoglobulinas o las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de densidad intermedia o de baja densidad (LDL). El ARN viral siempre se encuentra en al menos una de estas 3 fracciones. La entrada del virus a la célula es el primer paso obligado para que éste cumpla su ciclo de replicación; el bloqueo de este paso representa una opción atractiva de tratamiento.

La unión del virus a las células y su pasaje al interior de éstas depende del pH y de la vía de endocitosis en la que participa la clatrina. El CD81 y el receptor de depuración clase B tipo 1 serían componentes esenciales para que el virus ingrese a las células del hospedero. El receptor de las LDL también estaría involucrado en este proceso. El diseño de moléculas pequeñas que se unan a las proteínas que permiten la entrada del virus a la célula representa una de las posibilidades para bloquear el primer paso de la replicación viral. Ciertas moléculas que se unen a la porción extracelular del CD81 podrían evitar la unión del HCV E2.

-Receptor de depuración BI (scavenger receptor [SR-BI])
Es una lipoproteína muy abundante en el hígado y en las glándulas adrenales; participa en la captación selectiva de los ésteres de colesteril de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Las partículas virales forman complejos con las lipoproteínas; los estudios experimentales recientes revelaron una asociación con las VLDL que tienen apolipoproteína B (apoB) y apoE.

El mismo SR-B1 participa en el reconocimiento de diferentes glucoproteínas del HCV E2 a pesar de la importante variabilidad en la secuencia de aminoácidos, especialmente en la región HVR1, involucrada en la interacción con el SR-B1.

El HCV utilizaría este receptor para ingresar a la célula y para llevar adelante su actividad fisiológica; la transferencia de lípidos de las HDL facilita la entrada de diversos virus a las células, entre ellos, el virus de la influenza, el virus de la inmunodeficiencia humana y el HCV. Recientemente se descubrió que el SR-B1 también sería importante para el reconocimiento de antígenos virales y en el proceso de presentación de los estos en combinación con las moléculas de histocompatibilidad clase I. Por ende, la interacción entre el SR-B1 y los antígenos virales representa un blanco terapéutico interesante.

Las HDL aumentan la capacidad de infección y protegen al virus de los anticuerpos neutralizantes; más aún, las HDL pueden reducir el efecto neutralizante de los anticuerpos anti-HCV. Los anticuerpos contra el SR-B1 o contra el CD81 podrían interferir con la infección y ser opciones útiles de tratamiento. Se ha visto que los anticuerpos contra las apoB ejercen una actividad antiviral; recientemente se constató que el BLT-4 y otros inhibidores de la transferencia de lípidos mediada por el SR-B1 no sólo inhiben la entrada del virus a la célula, sino también restauran la capacidad de los anticuerpos neutralizantes, al menos en algunos ensayos experimentales.

-CD81
Un estudio reciente reveló que el CD81 es un receptor crítico para la infección por el HCV in vitro. La administración de anticuerpos monoclonales anti-CD81 evita la infección de las células hepáticas en ratones; sin embargo, una vez que ocurre la infección, no se observan diferencias en la viremia entre los animales del grupo control y los tratados con el anti-CD81. Los resultados sugieren que los anticuerpos contra este antígeno podrían ser particularmente útiles en ciertas circunstancias, por ejemplo para evitar la infección en los enfermos que son sometidos a trasplante hepático.

Modos de transmisión viral
Existen dos formas esenciales de transmisión viral: extracelular y entre las células. La primera de ellas comienza cuando el virus es liberado de una célula infectada e ingresa en el compartimiento extracelular. El virión puede unirse a los receptores de superficie que se expresan en las células no infectadas, ingresar en ellas y repetir el ciclo de infección. En este proceso, el virus puede enfrentarse con anticuerpos u otros componentes del sistema inmunitario que limitan la infección. En el segundo modo de transmisión, el virus pasa de una célula a la otra y “evita” la interferencia inmunitaria y la unión a los receptores. Este tipo de transmisión es posible con diversos virus, entre ellos, VIH, virus linfotrófico T humano tipo 1, virus de la estomatitis vesicular y HCV -al menos in vitro. Si se confirma este modo de transmisión in vivo, las moléculas dirigidas contra los receptores celulares no serían una terapia antiviral eficaz.

Metabolismo del hospedero como blanco terapéutico

La infección por el HCV induce trastornos importantes en el metabolismo de los lípidos, de la glucosa y de la vitamina D. Diversos virus -virus de la influenza, VIH y virus de hepatitis- tienen la capacidad de incrementar notablemente el metabolismo celular. Muchos procesos metabólicos son esenciales para la supervivencia de las células y de allí que no representen blancos terapéuticos viables. 
 
Inhibidores de la síntesis de lípidos en las células del hospedero
Mediante la aplicación de nuevas técnicas fluxómicas se comprobó que el virus toma el control del metabolismo de las células; por ejemplo, induce un aumento en la síntesis de ácidos grasos. Al interferir el metabolismo de los lípidos se podría bloquear la replicación del virus ya que la biosíntesis de los ácidos grasos no es esencial en los seres humanos adultos; en cambio, es un proceso crítico para la formación de la cubierta del HCV, para su reproducción y para la diseminación. El uso de agentes para la obesidad podría ser, entonces, de cierta utilidad. Los resultados de estudios experimentales sugieren que las estatinas inhibirían la replicación del HCV al inducir la reducción de ciertos lípidos. Con excepción de la pravastatina, las restantes estatinas se asocian con efectos antivirales; la potencia es mayor para la fluvastatina e inferior para la atorvastatina y la simvastatina.

 

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