Alternativas terapéuticas | 25 NOV 09

Describen los nuevos fármacos antiagregantes plaquetarios

Debido a las limitaciones en el uso de aspirina y clopidogrel, se describen las propiedades y los ensayos de evaluación de nuevos fármacos antiagregantes plaquetarios, como el prasugrel, el cangrelor y el ticagrelor.
Autor/a: Dres. Angiolillo D, Bhatt D, Gurbel P, Jennings L American Journal of Cardiology 103(3 Supl. 1):40-51, Feb 2008

Introducción

El uso de antiagregantes plaquetarios es una herramienta fundamental en la terapia de los síndromes coronarios agudos (SCA) y en la realización de una angioplastia coronaria percutánea (ACP). Se considera que el tratamiento de elección es la combinación de clopidogrel (CLO) y aspirina. Sin embargo, se requieren alternativas adicionales dado que se describen fenómenos aterotrombóticos aun en los sujetos tratados con los antiagregantes disponibles. En este ensayo, los autores se propusieron una revisión de las propiedades farmacológicas y de los datos clínicos de una serie de nuevos fármacos que se encuentran en evaluación.

Prasugrel

Las tienopiridinas constituyen un grupo de prodrogas cuyos metabolitos activos se unen de modo covalente a los residuos de cisteína del receptor P2Y12 de las plaquetas para inhibir la interacción con el difosfato de adenosina (ADP). Este proceso impide la activación y la agregación plaquetarias de manera irreversible, por lo cual el efecto se prolonga durante toda la vida de las plaquetas.

La FDA ha aprobado la comercialización de 2 de estos medicamentos, la ticlopidina y el CLO. El CLO se considera el tratamiento de elección debido a que, en asociación con la aspirina, se vincula con una reducción adicional del 20% en el riesgo de mortalidad, infarto de miocardio (IAM) no letal y accidente cerebrovascular (ACV), en comparación con la monoterapia con aspirina. No obstante, en algunos estudios in vitro se ha descrito la existencia de variabilidad en la antiagregación plaquetaria que puede manifestarse como una acción escasa o nula del CLO.

El prasugrel (PSG) es una tienopiridina de tercera generación con efecto antagonista irreversible del receptor P2Y112. El PSG se convierte en un metabolito activo por acción del complejo enzimático citocromo P450. Mientras que el 85% de la dosis administrada de CLO es inactivada por la actividad de las estearasas, el PSG se metaboliza en 2 pasos diferentes y sus metabolitos alcanzan concentraciones más elevadas. Por lo tanto, la administración oral de PSG se relaciona con un mayor efecto antiagregante plaquetario y con un mecanismo de acción más rápido en comparación con el CLO, de acuerdo con lo observado en estudios de fase I con voluntarios sanos. Por otra parte, en la subpoblación de pacientes con menor respuesta al CLO, se describió que el PSG se asociaba con mayores niveles de respuesta completa. Dado que ambos fármacos tienen una actividad antiagregante plaquetaria similar en modelos in vitro, se especula que la diferencia en la respuesta terapéutica se atribuye a una mayor eficiencia en la producción de metabolitos activos del PSG en relación con el CLO. Estos resultados fueron corroborados por los ensayos de fase II, en los cuales se mencionó que la magnitud de la inhibición plaquetaria se asociaba con la dosis administrada. De este modo, los autores hacen énfasis en que las ventajas del PSG sobre el CLO, tanto en la dosis de carga como en el tratamiento de mantenimiento, se deben a sus propiedades farmacocinéticas.

Así, en el estudio JUMBO-TIMI 26 (n = 904), se comparó la seguridad del CLO y el PSG en enfermos en quienes se llevó a cabo una ACP electiva o urgente, con una tendencia no significativa a una mayor tasa de hemorragias en el grupo tratado con PSG (p = 0.59). Sin embargo, el índice de trombosis en la arteria tratada con ACP resultó significativamente inferior en este subgrupo (p < 0.024). En el protocolo TRITON-TIMI 38, un ensayo aleatorizado de fase III, se comprobó que el uso de PSG se asociaba con un descenso significativo en el riesgo de angina inestable e IAM. En coincidencia, se verificó una reducción significativa de la tasa de eventos isquémicos más allá del tercer día de tratamiento, por lo cual los expertos sugieren la existencia de un beneficio continuo por la mayor antiagregación plaquetaria en la etapa de mantenimiento. De la misma manera, destacan una disminución del 52% en el índice de trombosis de los stents vinculada con el uso de PSG. Si bien la tasa de mortalidad fue similar para ambos grupos de tratamiento, la administración de PSG se relacionó con una mayor incidencia de hemorragias graves (p = 0.03) y mortales (p = 0.002). De todos modos, recuerdan que en el análisis preestablecido de un criterio de beneficio clínico neto (la suma de mortalidad por todas las causas, IAM, ACV y hemorragia grave) se confirmaron beneficios relacionados con el uso de PSG en comparación con el CLO (p = 0.004). Además, en el subgrupo de participantes diabéticos del ensayo TRITON-TIMI 38 se observó mayor eficacia, con un descenso en el riesgo relativo de eventos isquémicos del 30% sin incremento en el riesgo de hemorragia grave. No obstante, el PSG se vinculó con un mayor riesgo de hemorragia intracraneal en sujetos con antecedentes de ACV, así como en aquellos con un peso menor de 60 kg o de más de 75 años.

En otro orden, los expertos recuerdan que en el ensayo PRINCIPLE-TIMI 44 (n = 201), se comparó la administración de una dosis de carga de 60 mg de PSG sucedida de un mantenimiento de 10 mg diarios con la aplicación de una dosis de carga de 600 mg de CLO con el uso subsiguiente de 150 mg/día. La antiagregación plaquetaria inducida por el PSG fue significativamente superior tanto en la fase inicial como a los 28 días del inicio del tratamiento.

Por lo tanto, si bien se encuentran en proceso nuevos estudios (TRILOGY ACS, SWAP, PTIMUS-3), los investigadores aseguran que, en comparación con el CLO, las dosis de carga y de mantenimiento del PSG desencadenan una mayor inhibición de la función plaquetaria. Estas ventajas relativas se mantienen incluso cuando se duplican las dosis de carga y de mantenimiento del CLO. Si bien el PSG se vincula con un mayor riesgo de hemorragia, el análisis de beneficios netos permite suponer que esta mayor incidencia no supera a las ventajas logradas con este fármaco en sujetos de alto riesgo con SCA tratados con ACP.

 

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