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El aripiprazol disminuye la síntesis de dopamina en el área tegmental ventral

Es posible que el efecto terapéutico del aripiprazol a largo plazo se relacione con la disminución de la síntesis de dopamina en el área tegmental ventral, que permitiría controlar los síntomas característicos de la esquizofrenia sin ocasionar síntomas extrapiramidales.
Autor/a: Dres. Han M, Huang X, Deng C Fuente: SIIC International Journal of Neuropsychopharmacology (IJNP) 12(7):941-952, Ago 2009

Introducción y objetivos

Entre las drogas recomendadas para el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia se incluye el aripiprazol, un antipsicótico nuevo y eficaz para disminuir la sintomatología positiva y negativa. Este fármaco tiene ventajas en comparación con el resto de los antipsicóticos en términos de seguridad y tolerabilidad. Por ejemplo, el aripiprazol se asocia con baja incidencia de síntomas extrapiramidales en comparación con el haloperidol y otros agentes típicos. Asimismo, el aumento ponderal y la incidencia de trastornos metabólicos asociados con la administración de aripiprazol son inferiores en comparación con lo observado al administrar otros antipsicóticos atípicos como la olanzapina.

Los mecanismos responsables del perfil de acción del aripiprazol no son comprendidos en su totalidad, aunque es sabido que la droga estabiliza la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica. Este efecto se debe al agonismo parcial y al antagonismo de los receptores dopaminérgicos D2, al agonismo parcial de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y al antagonismo parcial de los receptores 5-HT2A; no obstante, el efecto sobre el sistema serotoninérgico sólo se verifica al administrar dosis superiores a las terapéuticas. Es decir, los efectos clínicos observados en dosis terapéuticas se relacionan principalmente con la acción dopaminérgica del aripiprazol. 

El sistema dopaminérgico se organiza en torno a dos vías principales originadas en el mesencéfalo. La vía mesolímbica incluye proyecciones desde el área tegmental ventral hacia el núcleo accumbens. El bloqueo de los receptores D2de esta vía constituye el mecanismo principal de acción antipsicótica del aripiprazol. La vía nigroestriatal se origina en la sustancia nigra y proyecta al caudado y al putamen. En este caso, el bloqueo D2 ocasiona los síntomas extrapiramidales observados al administrar agentes típicos. En cuanto al aripiprazol, no puede afirmarse que su efecto se deba exclusivamente al agonismo parcial o a la actividad funcional selectiva sobre los receptores D2 de la vía nigroestriatal.

Se sugirió que el aripiprazol tiene selectividad funcional y su efecto depende de la ubicación de la célula donde está el receptor sobre el que actúa. Por ejemplo, la droga es agonista parcial de los autorreceptores D2 presinápticos y antagonista de los receptores D2 postsinápticos. La baja incidencia de síntomas extrapiramidales asociada con la administración de aripiprazol parece relacionarse con su actividad de agonista parcial D2. Esta actividad involucra la generación de señales postsinápticas a pesar de la ocupación total de los receptores. Asimismo, la droga tendría un efecto diferencial según actúe sobre la vía mesolímbica o nigroestriatal.

De acuerdo con los resultados de diferentes estudios, el aripiprazol favorece la liberación de dopamina en la corteza prefrontal medial y el hipocampo. El mecanismo más importante de terminación de la actividad dopaminérgica es la recaptación del neurotransmisor liberado en la hendidura sináptica mediada por los transportadores de dopamina (DAT [decreased dopamine transporter]). Por lo tanto, la densidad de DAT tendría cierta correlación con el nivel de dopamina liberada en las sinapsis. A pesar de esto, se desconoce el efecto del tratamiento crónico con aripiprazol sobre la densidad del DAT. Tampoco queda claro el efecto del aripiprazol sobre la expresión del ARN mensajero (ARNm) de la tirosina hidroxilasa a pesar de la disminución de la síntesis de dopamina y de la actividad de la enzima provocada por la droga observada en estudios anteriores.

El objetivo del presente trabajo fue evaluar el efecto del tratamiento con aripiprazol a corto y largo plazo sobre la expresión de receptores D2 y del ARNm de la tirosina hidroxilasa. También se evaluó la densidad de receptores D2 y de DAT en las vías dopaminérgicas mesolímbica y nigroestriatal. Los resultados asociados con el tratamiento con aripiprazol se compararon con los correspondientes al haloperidol y la olanzapina.

Métodos

Se utilizaron ratas Sprague-Dawley albergadas en un medio controlado en términos de luz, temperatura y alimentación. Transcurrido un período de adaptación de una semana, los animales recibieron 2.25 mg/kg/día de aripiprazol, 1.5 mg/kg/día de olanzapina, 0.3 mg/kg/día de haloperidol o excipientes. Las ratas que recibieron excipientes conformaron el grupo control. Las drogas se administraron por vía oral en 3 tomas diarias. Cada grupo fue subdividido de manera aleatoria para recibir tratamiento durante una o 12 semanas. Una vez finalizado el tratamiento, las ratas fueron sacrificadas. Luego se extrajo y se congeló el tejido cerebral para su análisis mediante hibridización in situ. Este análisis se realizó mediante sondas marcadas específicas para el ARNm del receptor D2 y de la tirosina hidroxilasa. La evaluación se realizó para cada región cerebral de interés. Por último, se valoró la densidad de receptores D2 y de DAT mediante análisis de ligadura. 

Resultados

La expresión de ARNm del receptor D2 difirió según la región evaluada. En la región del caudado y el putamen, tanto el tratamiento farmacológico como su duración tuvieron un efecto significativo sobre la expresión de ARNm de los receptores D2. Luego de una semana de tratamiento con aripiprazol se observó aumento significativo del ARNm del receptor D2 en comparación con lo observado en el grupo control. No obstante, los resultados obtenidos luego de 12 semanas de tratamiento no arrojaron diferencias significativas entre la administración de aripiprazol o excipientes. El empleo de haloperidol u olanzapina no tuvo efecto sustancial alguno sobre la expresión de ARNm del receptor D2 en comparación con lo observado en el grupo control.

Las ratas tratadas con aripiprazol expresaron aumento significativo del nivel de ARNm del receptor D2 en el área tegmental ventral en comparación con el grupo control. Esto se verificó al administrar aripiprazol a corto y a largo plazo. Este hallazgo también se verificó ante el suministro de olanzapina y haloperidol, aunque únicamente en las ratas tratadas durante 12 semanas. El tratamiento farmacológico no tuvo un efecto sustancial sobre la expresión de ARNm del receptor D2 en el núcleo accumbens y la sustancia nigra.

Los niveles de ARNm de tirosina hidroxilasa en el área tegmental ventral disminuyeron significativamente luego de 1 y 12 semanas de tratamiento con aripiprazol. En cambio, la olanzapina y el haloperidol no tuvieron un efecto sustancial sobre los niveles de ARNm de tirosina hidroxilasa en esta región. En cuanto a la sustancia nigra, ninguna de las drogas afectó significativamente los niveles de ARNm de tirosina hidroxilasa. Resulta destacable el hallazgo de una correlación negativa entre los niveles de ARNm de tirosina hidroxilasa y de ARNm de los receptores D2 en el área tegmental ventral.

La única droga que aumentó de manera sustancial la densidad de receptores D2 en el núcleo accumbens, en comparación con el grupo control, fue el haloperidol. Este hallazgo no se vio influenciado por la duración del tratamiento. En la región del caudado y el putamen se observó un efecto significativo del tratamiento farmacológico sobre la densidad de los receptores D2; en cambio, la duración del tratamiento no la modificó. Una vez más, sólo el haloperidol aumentó de manera significativa  la densidad de los receptores D2. Este efecto no tuvo lugar en la sustancia nigra o el área tegmental ventral. Asimismo, la administración de aripiprazol u olanzapina no tuvo efectos sustanciales sobre la densidad de los receptores D2 en las regiones cerebrales mencionadas.

 

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