Conferencia Plenaria del Profesor Valentin Fuster

Aspectos destacados

El Profesor Valentín Fuster señaló que para hablar de la enfermedad coronaria hay que conocer la fisiopatología de la pared arterial y la del miocardio. No basta con tratar o prevenir el primer elemento sin tener en cuenta el segundo. 

EL FACTOR ARTERIAL

La placa inestable

Uno de los temas favoritos de Fuster es la placa inestable.

Importancia de los macrófagos. Desde el punto de vista biológico, el macrófago es una célula imprescindible para que tengan lugar los mecanismos de reconocimiento y eliminación de los cuerpos extraños que aparecen en los distintos tejidos del organismo. Sin embargo, una respuesta macrofágica sostenida puede ser perjudicial a largo plazo y, en algunos casos, constituye la base fisiopatológica de determinadas enfermedades. En el caso concreto de la enfermedad aterosclerótica, desde que el macrófago entra en juego hasta que aparece un síndrome coronario agudo, se produce una compleja cascada de señalización molecular que requiere la activación de numerosos factores proinflamatorios (se han descrito hasta 50 citocinas diferentes), muchos de ellos liberados por los propios macrófagos.

Etapas de la enfermedad aterosclerótica. La enfermedad aterosclerótica se inicia por un proceso de daño endotelial desencadenado por los factores de riesgo. El endotelio dañado se cubre de células progenitoras que provienen de la médula ósea y otros tejidos y que tienen un rol importante en la reparación endotelial porque suplen la limitada capacidad regenerativa de las células endoteliales.

Estudios experimentales señalan que las células progenitoras con fenotipo de célula muscular lisa tienen una participación decisiva en la patogenia de la enfermedad vascular, pues limitan el desarrollo de la placa aterosclerótica y promueven cambios en su composición hacia una forma más estable. Parte del efecto beneficioso ejercido por las estatinas se debe a que movilizan las células progenitoras que cubren el endotelio dañado (lo que se asocia a una mejoría de la disfunción endotelial) y favorecen la entrada de las células musculares lisas, que a su vez ayudan a reparar la zona con mayor concentración lipídica, sobre todo de LDL oxidadas.

Después de esta primera respuesta celular se inicia el proceso inflamatorio propiamente dicho, que tiene dos componentes: los vasa vasorum y los macrófagos. Los vasa vasorum promueven un proceso de neovascularización en la base de la placa produciendo microhemorragias que facilitan la ruptura de la placa. Los glóbulos rojos que escapan de los vasa vasorum hacia la arteria se comportan como un cuerpo extraño que atrae a los macrófagos y pone en marcha el proceso defensivo e inflamatorio. Para que los macrófagos consigan eliminar la hemoglobina, deben unirse a ella a través de un puente proteínico constituido por la haptoglobina 1. Esta unión activa el proceso de fagocitosis y constituye un ejemplo de interacción molecular con una particular relevancia en la fisiopatología de la enfermedad aterosclerótica. El macrófago comienza a digerir la propia arteria, lo que da lugar a la rotura de la capa elástica interna, probablemente por acción de las metaloproteinasas.

Estudios realizados por Fuster en su laboratorio mostraron que la administración exógena a conejos de ApoA-1 (que aumenta la concentración de HDL) produjo una reducción significativa del contenido arterial de colesterol, una reducción de la apoptosis y de los mecanismos proinflamatorios. Es decir, el aumento de la concentración de HDL secundario a la administración exógena de ApoA-1 es capaz de revertir el proceso patológico que ya está en marcha cuando se ha producido una lesión endotelial.

Este efecto se acompañó de una atenuación concomitante de las vías de señalización vinculadas a los receptores de tipo toll-like. “Actualmente sabemos”, manifestó Fuster, “que los receptores toll-like participan en la desestabilización de la placa ateromatosa en pacientes con concentraciones bajas de HDL y que la administración exógena de ApoA-1 también es capaz de reducir la concentración de factor tisular”.

Nanotecnología

En los últimos 3 años se ha producido un gran avance en el desarrollo de las tecnologías de imagen, lo que ha permitido monitorizar un tipo celular específico y, de esta forma, investigar su participación en un determinado proceso patológico. Estas tecnologías se basan en marcar con nanopartículas que contienen péptidos específicos capaces de reconocer la molécula de interés y pueden visualizarse por imagen de resonancia magnética u otras técnicas de imágenes no invasivas. Así, por ejemplo, mediante el desarrollo de corpúsculos o micelas recubiertos con péptidos diseñados específicamente para que reconozcan proteínas macrofágicas, se puede determinar la densidad y la concentración de los macrófagos activados que se encuentran en una arteria determinada. El uso de estas nanopartículas facilita el diagnóstico precoz y mejora la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad cardiovascular, a la vez que permite incrementar la eficacia terapéutica de los tratamientos dirigidos a mejorar determinadas afecciones. Actualmente, se considera que el nanotratamiento dirigido es uno de los métodos más prometedores de intervención terapéutica en las enfermedades cardiovasculares.

“En particular, los estudios más recientes demuestran que la imagen por resonancia magnética, o la tomografía por emisión positrónica (PET) son herramientas de imagen molecular extraordinariamente versátiles que nos permiten visualizar diversas proteínas en distintos modelos experimentales”, señaló Fuster. A partir de esta tecnología de imagen no invasiva, se han podido identificar, por ejemplo, algunas moléculas de adhesión, como la molécula de adhesión vascular de tipo 1 (VCAM-1), y así se pueden detectar estados precoces de inflamación en la aterosclerosis (aterosclerosis subclínica) e incluso hacer un seguimiento del efecto terapéutico de una determinada intervención farmacológica, como las estatinas, y documentar la desaparición de los macrófagos en las arterias en respuesta a ese tratamiento.

Por otra parte, un grupo de la universidad de Harvard ha desarrollado un catéter que contiene un agente capaz de emitir fluorescencia cuando detecta actividad de cisteinproteinasa en el interior de los vasos. Aunque esta tecnología se encuentra en fase experimental, es probable que en breve se desarrolle para uso clínico, ya que permitiría detectar inflamación en la enfermedad aterosclerótica en el momento del cateterismo.