Revisión | 13 SEP 10

Insuficiencia hepática aguda

Este artículo revisa la fisiopatología, la etiología, y las manifestaciones clínicas de la insuficiencia hepática aguda.
Autor/a: Dres. Natravis R. Cox. Smruti R. Mohanty Hospital Physician July/August 2009
Presentación del caso:

Una mujer hispana de 45 años, con historia de lupus eritematoso sistémico, depresión, pielonefritis recurrente, pancreatitis, colecistectomía, y dolor abdominal crónico, es internada en un hospital de la comunidad por empeoramiento de su dolor abdominal. Anteriormente se le había indicado una combinación de bitartrato de hidrocodona y acetaminofeno para el dolor abdominal crónico. Los exámenes de laboratorio preoperatorios revelaron la elevación de la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) a 9.000s U/L, un RIN (relación internacional normalizada) de 2.5, y un recuento plaquetario de 93.000 células/μL. Fue sometida a una laparotomía exploradora debido a la progresión del dolor abdominal.

En el segundo día del posoperatorio fue trasladada a otro hospital para el tratamiento de su insuficiencia hepática aguda (IHA). A su llegada, el estado neurológico había empeorado y requirió intubación y ventilación mecánica para proteger las vías respiratorias. Como complicaciones, posteriormente presentó edema cerebral que requirió control de la presión endocreaneana, insuficiencia renal aguda, fiebre, y derrame pleural. Se inició tratamiento con lactulosa, hemodiálisis venovenosa continua y antibióticos de amplio espectro.

En los días siguientes, su estado neurológico mejoró, la insuficiencia renal se resolvió y más adelante fue transferida de la sala de cuidados intensivos a la sala general para continuar la observación y la atención médica. El día 16 del postoperatorio, la paciente fue dada de alta, luego de recuperarse de una insuficiencia hepática aguda (IHA) secundaria a una sobredosis accidental de bitartrato de hidrocodona/acetaminofeno.
 


La insuficiencia hepática aguda (IHA) es potencialmente una afección que pone en riesgo la vida; se produce por la aparición de lesiones extensas que afectan a los hepatocitos y a la capacidad del hígado para mantener su función normal. La IHA suele ir acompañada de trastornos de la coagulación y cierto grado de encefalopatía hepática. Cuando esté indicado, se procederá a identificar y eliminar al agente agresor, hacer el seguimiento en una unidad de cuidados intensivos e indicar el trasplante de hígado.

Definición

La IHA se caracteriza por la presencia de una coagulopatía (RIN ≥1,5) y encefalopatía hepática. En ausencia de hepatopatía crónica preexistente, los síntomas aparecen dentro de las 26 semanas, El término IHA ha evolucionado desde la denominación original “insuficiencia hepática fulminante”. Los términos hiperaguda, aguda, subaguda y fallo hepático se adoptaron después de clasificar el fallo hepático, de acuerdo con el lapso transcurrido desde el inicio de la ictericia hasta el desarrollo de la encefalopatía. Para evitar confusiones, en esta revisión solo se utiliza el término IHA.

Epidemiología

La IHA es relativamente poco frecuente (casi 2.800 casos/año en EE. UU). Tanto en EE. UU. como en el  Reino Unido, la IHA inducida por fármacos, en particular el acetaminofeno, ha superado en prevalencia a la IHA por hepatitis viral. En 2.002, la toxicidad por acetaminofeno fue la causa de fallo hepático en el 39% (120 de 308) de los pacientes mientras que las IHA no relacionadas con el acetaminofeno ni los virus fueron el 13% y el 12% de los casos, respectivamente. La edad media en el momento del diagnóstico fue 38 años, con predominio de mujeres; la incidencia fue mayor entre los sujetos de raza blanca. En Francia y Japón, las hepatitis A y B son las causas más frecuentes de IHA, mientras que la hepatitis E los es en India y Rusia. La mortalidad por IHA sigue siendo elevada, (6% de las muertes relacionadas con hepatopatías). Estudios anteriores informaron tasas de mortalidad de casi el 85% antes de la era de los trasplantes, pero en la época postrasplante, las tasas de supervivencia anuales llegan a 60%-80%.

Fisiopatología

El hígado es un órgano con muchas funciones importantes (metabolismo celular, síntesis proteica y producción de factores de la coagulación). El mecanismo principal implicado en la IHA es la alteración de la morfología hepática, causante la muerte celular, ya sea por necrosis celular o apoptosis.

La necrosis se produce como resultado de la depleción del trifosfato de adenosina (ATP) debido al estrés oxidativo, lo que conduce a una alteración de la homeostasis celular y la pérdida de la integridad de la membrana. Estos cambios intracelulares promueven la remodelación de la membrana plasmática y la formación de estructuras con forma de balón en la superficie celular. Al ser sometidas al estrés, estas estructuras pueden reventar, liberando el contenido celular lo que lleva a una respuesta inflamatoria. En cambio, la apoptosis implica una vía de señalización mediada por receptores y la activación secuencial de las caspasas proteolíticas, reacciones bioquímicas para las que el ATP es esencial.

En la apoptosis asociada a la IHA se han identificado dos vías principales, la intrínseca y la extrínseca. La vía extrínseca comprende una clase de receptores de muerte de la superficie celular que inducen la muerte celular a través de un complejo receptor-ligando, promoviendo la activación de la cascada de la caspasa. La vía intrínseca se caracteriza por la liberación del citocromo C mitocondrial, que se produce en respuesta al estrés oxidativo. En presencia de ATP, el citocromo C activa la cascada de la caspasa con la ayuda de otros factores proapoptosis.

Una revisión reciente sugiere que la necrosis y la apoptosis se alternan en respuesta a los mismos eventos provocadores mediados por la transición de permeabilidad mitocondrial en un proceso que se ha denominado necroapoptosis. La transición de la permeabilidad mitocondrial ha sido bien descrita y se cree que es un regulador importante de la muerte celular. En respuesta al estrés fisiológico, la membrana mitocondrial se somete a una serie de eventos que dan lugar a la apertura de los poros de transición de la permeabilidad. Como resultado, el contenido mitocondrial (por ejemplo, el citocromo C), sale del medio intracelular y comienza el camino de la necrosis u apoptosis en función de la  disponibilidad de ATP.

Etiología

La toxicidad por acetaminofeno es la causa más común de IHA en EE. UU. seguido por otras causas de lesión hepática como los fármacos, la hepatitis viral, la hepatitis autoinmune, la enfermedad de Wilson, el síndrome de Budd-Chiari, las toxinas y las hierbas.

Causas de la Insuficiencia Hepática Aguda

Más comunes:

Acetaminofeno
Fármacos (isoniazida, estatinas, fenitoína, Virus de las hepatitis A, B, D y E)

Otros:

Toxinas (Amanita phalloides)
Citomegalovirus, virus varicela-zoster, virus de Epstein-Barr, herpes
simplex virus
Sepsis
Enfermedad de Wilson
Hepatitis autoinmune
Hepático agudo graso del embarazo
Carcinoma metastásico (cáncer de mama, linfoma)
Indeterminado
Hierbas (kava kava, camedrio, consuelda, valeriana, tanaceto, espino cerval, kombucha, entre otras)

Toxicidad por acetaminofeno

El acetaminofeno es posiblemente el analgésico y antipirético más popular en EE. UU. y es una causa común de IHA. La dosis diaria recomendada es ≤4 gr.. La dosis de acetaminofeno > 4 g/día han demostrado tener un efecto dosis dependiente sobre los hepatocitos, provocando un daño hepático catastrófico, aunque también se han documentado IHA por dosis terapéuticas de ácido acetilsalicílico. Se cree que el mecanismo responsable del daño de los hepatocitos está relacionado con la generación de N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), producto del metabolismo del acetaminofeno por el citocromo P450 2E1 tras la ingestión. La sobredosis de acetaminofeno puede agotar los depósitos de glutatión, lo que permite que la NAPQI se adhiera a las proteínas que forman los aductos mediadores de la lesión mitocondrial y, en última instancia, de la muerte del hepatocito.

Algunas evidencias sugieren que por condiciones preexistentes como el abuso de alcohol, el hígado puede influir en la susceptibilidad a las dosis más bajas de acetaminofeno. Cada vez son más frecuentes los informes de sobredosis no intencional de acetaminofeno. Según un estudio, los casos de sobredosis accidental son más numerosos que los casos de sobredosis intencional: Los pacientes que tomaron sobredosis de acetaminofeno en forma accidental tuvieron una evolución clínica y una supervivencia similares a los pacientes bajo el efecto de sobredosis intencional. Por otra parte, este estudio indica que en comparación con todas las otras causas de IHA, los pacientes que habían ingerido acetaminofeno, independientemente de la intención, tenían tasas más elevadas de recuperación espontánea y mejores resultados.

Insuficiencia hepática relacionados con las drogas

Además del acetaminofeno, otros medicamentos de uso frecuente pueden provocar lesión hepática como los antibióticos, los antiinflamatorios no esteroides y los anticonvulsivantes

Fármacos conocidos por causar insuficiencia hepática aguda

Acido valproico Estatinas Lisinopril
Amoxicilina Fenitoína Metildopa
Acido clavulánico Etopósido Metformina
Carbamazepina Halotano Ofloxacina
Dapsona Ibuprofeno Pirazinamida
Diclofenac Imipramina Rifampicina
Disulfiram Isoniazida Sulfonamidas
Efavirenz Ketoconazol Tetraciclina
Eritromicina . .

A menudo, el diagnóstico de IHA Inducida por fármacos se hace después de haber excluido otras causas conocidas de IHA. Como la toxicidad de muchos de estos agentes depende de la idiosincrasia del individuo, resulta difícil predecir el riesgo de desarrollar IHA después de la exposición. Una revisión reciente que destaca los resultados del  Failure Study Group registry  de 1998-2007 comprobó que la IHA por fármacos fue la causa de IHA en 119 de 1.003 (12%) pacientes. Estos pacientes tenían una tasa de supervivencia espontánea del 26% y una tasa menor de supervivencia global en comparación con los pacientes con IHA por otras causas identificables.

Hepatitis Viral

Los virus hepatotropos son causas conocidas de IHA. En EE. UU, los virus de la hepatitis A y B representan la causa viral más común (aproximadamente 4% y 8%, respectivamente). La incidencia de hepatitis D asociada a IHA es difícil de determinar, ya que puede ocurrir como una coinfección o sobreinfección con el virus de la hepatitis B. Las embarazadas con infección aguda por el virus de la hepatitis E son más vulnerables al desarrollo de IHA, siendo particularmente más común en mujeres embarazadas del este asiático. Otras causas conocidas pero menos frecuentes de IHA viral incluyen al citomegalovirus, el virus varicela-zoster, el virus del herpes simple y el virus de Epstein-Barr.

Otras Causas

La enfermedad de Wilson, el síndrome de Budd-Chiari, la hepatitis autoinmune, las hierbas, y las toxinas han sido implicados como causas de IHA. La enfermedad de Wilson es una enfermedad genética con un trastorno del metabolismo del cobre. Se presenta en la segunda década de la vida con signos de IHA y puede estar acompañada por anemia hemolítica y elevación brusca de la bilirrubina indirecta. Korman y col. informaron un aumento de la relación ALT:AST combinada con una relación fosfatasa alcalina:bilirrubina total <4, lo que fue altamente predictivo de enfermedad de Wilson con IHA. En ausencia de un trasplante hepático, la enfermedad de Wilson tiene una tasa elevada de mortalidad. El síndrome de Budd-Chiari se produce por la obstrucción del flujo venoso lo que lleva a la trombosis venosa, malignidad y policitemia vera. La presentación clásica del síndrome de Budd-Chiari incluye hepatomegalia, dolor abdominal, y ascitis. La hepatitis autoinmune se produce en todas las edades y se observa más en las mujeres. El diagnóstico puede hacerse por el hallazgo de autoanticuerpos y una biopsia hepática con signos histológicos característicos de la interfaz de la hepatitis y un infiltrado de células plasmáticas.

Insuficiencia hepática aguda de etiología desconocida

No siempre es posible determinar la causa de la IHA. Ostapowicz y col. informaron que de 308 casos de IHA, 53 quedaron sin diagnóstico etiológico. Los pacientes sin una causa identificable de IHA tuvieron una tasa de supervivencia inferior, en ausencia de trasplante hepático, comparado con los pacientes con causas más frecuentes. La incapacidad para determinar la causa de la IHA puede estar relacionada con varios factores, entre ellos una historia incompleta, la falta de disponibilidad de estudios de diagnóstico en el momento de la presentación, y la presencia de virus causantes desconocidos.

Enfoque de evaluación

La presentación clínica de la IHA varía; puede haber molestias gastrointestinales leves hasta malestar y confusión. Para identificar la causa de la IHA es fundamental una historia clínica detallada. El examen físico es útil para detectar la encefalopatía y las hepatopatías crónicas y puede orientar sobre la etiología de la lesión hepática

Datos clínicos de Insuficiencia Hepática Aguda en la historia clínica y el examen físico

Se debe hacer una evaluación cuidadosa del estado mental, además del seguimiento neurológico, porque podría haber modificaciones sutiles con una progresión rápida al coma. Es posible que al comienzo la  ictericia no sea aparente debido al descenso de la bilirrubinemia. Como a pesar de haber lesión hepática, la función hepática puede estar preservada, cabe la posibilidad de que no haya hiperbilirrubinemia. Sin embargo, la bilirrubina sérica suele aumentar después, durante el curso de la IHA, debido a la falta de metabolismo hepático. La palpación abdominal puede provocar dolor. La destrucción de los hepatocitos lleva a la liberación de componentes celulares a la circulación, por lo que invariablemente la AST y la ALT séricas están elevadas.

Pruebas iniciales  para el diagnóstico de insuficiencia Hepática Aguda
Hemograma completo pruebas metabólicas básicas AST/ALT
Fosfatasa alcalina
Bilirrubina
Pruebas para hepatitis aguda (hepatitis A y B, virus)
Anticuerpos antinucleares
Anticuerpos del músculo liso Amilasa y lipasa
Ceruloplasmina
Tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial, RIN)
Anticuerpos Anti-hepáticos/microsomales renales
Amoniaco Anticuerpos contra el VIH (SIDA)
Acetaminofeno en suero Cobre en suero y orina
Toxicológico de orina
Lactato deshidrogenasa β-hCG (mujeres)

Un aumento desproporcionado de la bilirrubina y de la fosfatasa alcalina suele indicar lesión hepática en el nivel de los conductos biliares. Cuando las pruebas de laboratorio no son concluyentes, la etiología puede ser confirmada mediante una biopsia hepática. Se prefiere la biopsia hepática transyugular a la percutánea para evitar las complicaciones hemorrágicas. Las complicaciones de la IHA son multisistémicas y pueden estar acompañadas por deterioro neurológico, alteraciones hematológicas, disfunción renal y alteraciones metabólicas. La evolución de la IHA puede llegar al fallo multiorgánico, con una tasa de mortalidad elevada. El fallo multiorgánico es una contraindicación para el trasplante hepático.

 

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