Cáncer de cabeza y cuello | 24 MAY 10

Tratamiento multimodal del cáncer de cabeza y cuello

El tratamiento multimodal del cáncer de cabeza y cuello se ha asociado con mejoras en el control locorregional y preservación del órgano, pero a costa de significativa toxicidad aguda y crónica.
Autor/a: Dr. Lango MN Surg Clin North Am 2009; 89(1):

Introducción

El cáncer de cabeza y cuello es una neoplasia maligna relativamente infrecuente, comprendiendo el 2%-3% de todos los cánceres diagnosticados en los Estados Unidos. En el año 2008 se diagnosticó un estimado de  47.560 pacientes con cánceres de cabeza y cuello y un estimado de 11.260 fallecieron por la enfermedad. Afortunadamente, la incidencia de los cánceres relacionados con el hábito de fumar parece estar declinando en América del Norte y en Europa occidental, posiblemente relacionado con la disminución del consumo de tabaco es esas áreas.

Epidemiología

El hábito de fumar aumenta el riesgo de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello 10 veces, de una manera dosis-dependiente. La asociación con fumar es la mayor para el cáncer laríngeo, mientras que el sinergismo entre el tabaco y el abuso de alcohol está fuertemente relacionado con el desarrollo del cáncer hipofaríngeo. Históricamente, el hábito de fumar ha estado asociado en el desarrollo del 80% al 90% de los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello. La incidencia ajustada por edad del cáncer de cabeza y cuello ha declinado desde mediados de la década de 1980. Sin embargo, las reducciones en la incidencia no han sido uniformes a través de todos los sitios tumorales. En contraposición con la declinación de la incidencia ajustada por edad  de los cánceres de la cavidad oral, laringe e hipofaringe, se ha hallado una incidencia aumentada en un 2% del cáncer de la base de la lengua y del 4% en el cáncer de la amígdala [1]. Además, esos cánceres son ahora diagnosticados más frecuentemente en pacientes menores e 45 años de edad sin los factores usuales de riesgo. Aunque la causa es desconocida, existe evidencia cada vez mayor de que el virus papiloma humano (HPV de human papilloma virus) es un agente etiológico responsable. La incidencia de cáncer orofaríngeo relacionado con el HPV ha aumentado dramáticamente en los últimos 30 años. La mejora observada en los resultados clínicos para los pacientes con cánceres orofaríngeos en este período ha sido atribuida a una biología tumoral favorable de la neoplasia maligna orofaríngea relacionada con el HPV [1,2].

Sitios tumorales

Los cánceres de la cabeza y cuello se originan en la cavidad oral (lengua y piso de la boca), orofaringe (base de la lengua y amígdala), laringe (supraglótica y glótica) e hipofaringe (senos piriformes y región post cricoidea). Los cánceres de la laringe, hipofaringe y piso de la boca están mas fuertemente asociados con antecedentes de tabaquismo (con o sin abuso de alcohol), mientras que los cánceres de la cavidad oral y orofaríngeos no son comunes en los pacientes sin esos factores de riesgo.

Manejo del cáncer de cabeza y cuello

En general, la enfermedad en etapa temprana puede ser manejada con un tratamiento unimodal, mientras que la enfermedad es estadio avanzado es manejada con tratamiento multimodal. Desafortunadamente, con excepción de los cánceres glóticos (laríngeos) y de la lengua (cavidad oral), la mayoría de los cánceres de cabeza y cuello permanecen asintomáticos hasta etapas avanzadas en el curso de la enfermedad. Como resultado de ello, la mayoría de los pacientes se presentan con enfermedad en etapa avanzada, con enfermedad localmente avanzada o con diseminación regional del cáncer.

El manejo del cáncer de cabeza y cuello ha cambiado en los últimos 20 a 30 años. Históricamente, los cánceres de cabeza y cuello es estadios más avanzados eran tratados con cirugía seguida de radiación. Sin embargo, las técnicas quirúrgicas tradicionales raramente resultaban en una preservación de la funcionalidad del órgano. La cirugía para los cánceres laríngeos e hipofaríngeos involucraba muy frecuentemente una laringectomía total o una laringofaringectomía con pérdida del habla natural, mientras que la extirpación de los tumores orofaríngeos frecuentemente involucraba una mandibulectomía o abordajes por mandibulotomía, con resecciones faríngeas asociadas con significativos déficits cosméticos y funcionales. Hasta recientemente, el control del cáncer utilizando radiación primaria fue considerado como inferior a la cirugía y la radioterapia fue asociada con significativos efectos colaterales. No obstante, el incremento de las mejoras en el manejo no quirúrgico del cáncer laríngeo e hipofaríngeo ha llevado a que los abordajes primarios basado en la radiación sean el tratamiento preferido para los cánceres laríngeo, hipofaríngeo y orofaríngeo es estadios avanzados. En contraste, mucha morbilidad significativa asociada con la radiación primaria de la cavidad oral ha llevado a que la cirugía sea la modalidad primaria de tratamiento para los carcinomas de la cavidad oral en la mayoría de las instituciones.

Cáncer de la cavidad oral

Los cánceres tempranos de la cavidad oral (estadios 1 y 2) pueden ser tratados con cirugía primaria o radiación, con efectividad equivalente, aunque la cirugía primaria es favorecida en la mayoría de las instituciones y favorece un abordaje terapéutica gradual permitiendo el uso de tratamiento adyuvante en pacientes que tienen características patológicas adversas. Para los cánceres de lengua (oral) en estadio 1 y 2, de menos de 2 mm de grosor, una glosectomía parcial puede ser curativa la mayoría de las veces. El riesgo de diseminación regional oculta del cáncer aumenta cuando en cáncer primario tiene un grosor  mayor a 2 mm y la observación del cuello en esos pacientes se ha asociado con un fracaso del tratamiento en casi el 50% de los pacientes [3], sugiriendo que está justificada la disección electiva del cuello. Los pacientes que tienen características patológicas adversas en la revisión anatomopatológica de la pieza requieren tratamiento adicional [4].

Los carcinomas escamosos de la cavidad oral en estadio avanzado requieren tratamiento multimodal. En la mayoría de las instituciones, la terapia radiante o la quimioradioterapia siguen a la ablación quirúrgica. La extirpación del tumor es realizada la mayoría de las veces directamente a través de la boca. La resección mandibular puede ser requerida si el cáncer está fijo a la mandíbula o si se identifica erosión en el hueso. Siguiendo a la ablación quirúrgica, varias opciones de reconstrucción están disponibles. Para las resecciones grandes, la transferencia microvascular de tejido libre restaura efectivamente la pérdida de tejido blando y genera buenos resultados cosméticos y funcionales. Las resecciones de la cavidad oral pueden resultar en alteraciones variables del habla, pero generalmente la deglución está bien preservada, aún cuando se efectúan grandes resecciones.

La mayoría de los pacientes que tienen cánceres avanzados de la cavidad oral requerirán tratamiento adyuvante. Los hallazgos anatomopatológicos después de la resección quirúrgica determinaran la necesidad e intensidad del tratamiento adyuvante. En presencia de múltiples ganglios positivos, invasión perineural o invasión angiolinfática, está recomendada la radiación adyuvante. En presencia de márgenes quirúrgicos positivos o diseminación extracapsular en ganglios linfáticos metastáticos, puede estar recomendado un manejo más agresivo. Se ha encontrado que la quimioradioterapia simultánea adyuvante disminuye la recidiva locorregional y mejora la sobrevida en relación con la radiación sola en estos pacientes de alto riesgo [5-7].

Cáncer orofaríngeo

El tratamiento del cáncer orofaríngeo puede involucrar abordaje primario quirúrgico o radioterapéutico. Para la enfermedad localmente avanzada (T3-4) o metastásica (N2-3), generalmente se necesita una modalidad combinada de tratamiento. No se han efectuado estudios randomizados para el cáncer orofaríngeo, comparando la cirugía primaria versus la radiación. Tradicionalmente, esos tumores fueron removidos a través de la boca si dicho abordaje brindaba suficiente exposición, pero muy frecuentemente se requerían abordajes externos. La mandibulotomía (separación de la quijada) brindaba una excelente exposición, pero se asoció con significativa morbilidad. La faringotomía lateral y el abordaje transhioideo fueron posibles en casos seleccionados pero resultaron en disfagia y la necesidad de una traqueostomía temporal. Para obtener márgenes quirúrgicos adecuados, se requirieron resecciones relativamente grandes de músculos y tejidos blandos aparentemente normales. Los resultados funcionales fueron especialmente pobres en la glosectomía total, que frecuentemente necesitó una laringectomía total para prevenir la aspiración con riesgo de vida. En ausencia de una mejora significativa en el control local con la cirugía, se volvió cada vez más difícil justificar las alteraciones funcionales y cosméticas posteriores a la cirugía tradicional. Como resultado, los abordajes no quirúrgicos, percibidos como con menor morbilidad han sido empleados cava vez más para el manejo del cáncer orofaríngeo.

Abordajes radioterapéuticos primarios para el cáncer orofaríngeo

Para aumentar el control locorregional con radiación en el cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado la intensificación del tratamiento fue perseguida vigorosamente y probada en ensayos clínicos en los últimos 30 años. Los estudios sobre radioterapia acelerada e hiperfraccionada demostraron una mejora en el control locorregional y en la sobrevida [8-10]. El control locorregional fue adicionalmente mejorado con el añadido de la quimioterapia [11]. En 1987, el Radiation Therapy Oncology Group y el Eastern Cooperative Oncology Group en 1992, reportaron resultados favorables con la combinación de la radiación estándar y altas dosis de cisplatino (100 mg/m2), dada cada 3 semanas durante la radiación para cánceres irresecables de cabeza y cuello. El uso de cisplatino en altas dosis simultánea con la radioterapia se asoció con una mejora en el control locorregional y en la sobrevida de los pacientes con cánceres irresecables. Este abordaje fue subsecuentemente probado en cánceres resecables, en donde mejoró el control locorregional pero no la sobrevida [12,13]. Otros esquemas de quimioradioterapia también han mostrado ser prometedores. El control local en los pacientes que tienen enfermedad localmente avanzada sigue siendo subóptimo sin embargo. En un estudio de cáncer orofaríngeo tratado con quimioterapia de inducción con carboplatino y paclitaxel seguida con quimioradiación simultánea con paclitaxel, aunque reportó una tasa global de control regional a 3 años del 82%, más de la mitad de los pacientes clasificados como T4 recidivaron localmente. En general, la recidiva local sigue siendo un sitio común de fracaso. No está claro si la terapia sistémica con uso agresivo de múltiples agentes, antes o durante la radiación, tendrá un efecto sobre este objetivo final [15].

Cirugía después de la radioterapia

Después de completarse la radiación, es necesaria una determinación de la respuesta a la radioterapia tanto en el sitio primario como en el cuello, pero la misma está obstaculizada por los cambios relacionados con el tratamiento. Los estudios por imágenes del cuello utilizando una tomografía computada 4 semanas después de haber completado la radiación han sido útiles para identificar pacientes con cánceres residuales en el cuello que se podrían beneficiar con la disección del cuello [16]. Los hallazgos en los estudios por imágenes del sitio primario han sido menos confiables. La reestadificación operatoria temprana del sitio primario realizada 4-8 semanas después de la radioterapia, se ha asociado con resultados mejorados para los pacientes que requieren un salvataje quirúrgico [17]. Aunque la morbilidad de la cirugía después del fracaso de la radiación es considerable y los resultados oncológicos variables [9,18,19], el salvataje efectivo con complicaciones operatorias aceptables ha sido reportado [17,20,21].

Toxicidad relacionada con el tratamiento

La intensificación del manejo no operatorio se ha asociado con un aumento dramático de la toxicidad aguda relacionada con el tratamiento y de la mortalidad [22]. La colocación de un tubo de gastrostomía es necesaria en muchos pacientes sometidos a tratamientos intensivos con quimioradiación, como resultado de una inadecuada ingesta oral causada por grados severos (grados 3 y 4) de mucositis. Muchos centros recomiendan la colocación profiláctica de un tubo de alimentación en los pacientes con cánceres de cabeza y cuello para prevenir la rápida pérdida de peso asociada con el tratamiento agresivo con quimioradiación. Las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento del 2% al 5% no son infrecuentes [5,14,23]. Dichos reportes son todos muy impresionantes porque los sujetos en los ensayos clínicos tienden a ser relativamente jóvenes y sanos. Trotti y col. [22], identificaron un subreporte sistemático de eventos adversos agudos y crónicos en los ensayos clínicos del cáncer de cabeza y cuello, favoreciendo los esquemas de tratamiento alta intensificación. Los regímenes agresivos de quimioradiación pueden no ser bien tolerados por el promedio de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, quienes como grupo no están tan motivados como aquellos enrolados en los ensayos clínicos. Los resultados de los ensayos clínicos pueden, por lo tanto, no ser  generalizables y se requiere el juicio clínico cuando se tratan pacientes individuales con cáncer de cabeza y cuello.

Nuevas estrategias para mejorar  algunos de los efectos crónicos de la radiación, tales como la xerostomía y la disfagia crónica, han sido exploradas. La xerostomía persistente, virtualmente universal en los pacientes tratados con radiación, es mejorada utilizando radioterapia de intensidad modulada (RTIM), para proteger a las glándulas salivares de la toxicidad de la radiación, con pacientes reportando mejoras en la calidad de vida [24]. La necesidad de proteger la parótida contralateral en pacientes que requieren radiación bilateral del cuello, en la actualidad es una indicación aceptada para la RTIM. La disfagia crónica es común en los pacientes con cáncer orofaríngeo tratados con quimioradiación, con la mayoría de ellos siendo incapaz de continuar con dietas regulares sin modificaciones [14]. La aspiración silente es altamente prevalente en esta población de pacientes [25]. El uso de la quimioradiación también ha sido asociado con una incidencia aumentada de la dependencia prolongada del tubo de alimentación, con un 5% a 25% de los pacientes requiriendo soporte nutricional por largo plazo después de completada la radiación. El uso de la RTIM para preservar estructuras específicas importantes para la función de la deglución, tales como los constrictores faríngeos o el esófago, parece promisorio y es un área activa de investigación [26].

Los perfiles de toxicidad de los agentes biológicos los convierten en alternativas atractivas a los agentes tradicionales quimioterapéuticos. Del gran número de agentes actualmente bajo investigación, el cetuximab (antagonista del receptor del factor de crecimiento epidérmico), ha sido el más estudiado. Un ensayo clínico reciente de terapia radiante para cáncer de cabeza y cuello en estadio avanzado reveló una mejora en la sobrevida en el grupo tratado simultáneamente con el cetuximab. Interesantemente, el beneficio en la sobrevida fue confinado a pacientes que recibieron un fraccionamiento alterado de la radiación. Ante la ausencia de una rama de quimioradiación estándar, los resultados de este estudio son difíciles de interpretar. No obstante, el uso de agentes biológicos en combinación o como sustitutos de la quimioterapia tradicional con radiación es probable que continúe en aumento.

Cáncer orofaríngeo y papiloma virus humano

La incidencia relativa de cáncer orofaríngeo ha aumentado, particularmente en sujetos de menos de 45 años de edad [27]. El aumento en la incidencia se ha acompañado de una declinación en la mortalidad y de un aumento en la prevalencia de HPV en las piezas de tumor orofaríngeo [28]. Aunque la mortalidad por cáncer orofaríngeo ha declinado, las tasas de mortalidad para los pacientes con cánceres de la cavidad oral y laríngeos ha permanecido estancada o ha aumentado [29]. Existe una creciente evidencia de que el HPV puede ser causalmente relacionado con esas observaciones. Se cree que los pacientes que tienen cánceres orofaríngeos relacionados con el HPV tienen un mejor pronóstico. En un ensayo prospectivo de 96 pacientes con cáncer orofaríngeo tratados con quimioradiación, la tasa de sobrevida global a 2 años fue del 95% para los pacientes que tenían tumores HPV positivos, comparada con 62% para aquellos con tumores HPV negativos (P = 0,005) [30]. La estratificación del riesgo según el estado HPV probablemente servirá como la base para la modificación del tratamiento en futuros ensayos clínicos para pacientes que tienen cáncer orofaríngeo.

Cáncer laríngeo e hipofaríngeo

Las indicaciones para la laringectomía total han disminuido en los últimos 20 años, a medida que las terapia de preservación de la laringe se han convertido en el tratamiento estándar. Las cirugías con preservación de la laringe, incluyendo la laringectomía parcial abierta y los abordajes transorales, han brindado un excelente control de la enfermedad en pacientes con formas localizadas (T1-2, N0). En este momento, la mayoría de los pacientes con enfermedad localmente avanzada o enfermedad ganglionar abultada con tratados con quimioradiación simultánea. El uso de la cirugía con preservación de la laringe para la enfermedad avanzada es actualmente un área activa de investigación [31].

Radiación primaria para el cáncer laríngeo

En los Estados Unidos, la mayoría de los pacientes que tienen cáncer laríngeo o hipofaríngeo en estadios avanzados son tratados con quimioradiación. Hasta principios de la década de 1990, el tratamiento estándar para el cáncer laríngeo e hipofaríngeo localmente avanzado (T3-4) fue la laringectomía total y la laringofarigectomía, respectivamente. Un estudio señero conducido por el Department of Veterans Affairs Laringeal Cancer Study Group [32] demostró la factibilidad del abordaje quimioradiante para la preservación laríngea. En ese estudio, los pacientes con estadio 3 y 4 de cánceres laríngeos fueron randomizados para quimioterapia de inducción utilizando cisplatino y 5-fluorouracilo  seguido por radiación para los que respondieron o para una laringectomía inmediata. Utilizando este abordaje, la laringe fue preservada en el 64% de aquellos tratados con quimioterapia inductiva sin diferencia en la sobrevida entre ambos grupos. La European Organization for Research and Treatment (EORTC) condujo un ensayo de fase 3 para el carcinoma hipofaríngeo con un diseño similar [33]. La quimioterapia de inducción seleccionó un subconjunto de pacientes que tenían un cáncer del seno piriforme en estadio avanzado para la preservación del órgano sin una disminución aparente en la sobrevida. Un ensayo subsiguiente, el ensayo 91-11 Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) [13], randomizó pacientes que tenía cáncer laríngeo en uno de 3 grupos: quimioterapia de inducción seguida por radiación, quimioradiación simultánea utilizando cisplatino o radiación solamente. En ese estudio, la quimioradiación simultánea mejoró el control locorregional y la preservación de la laringe, comparado con las otras 2 ramas. Sin embargo, la morbilidad de los tratamientos no quirúrgicos del cáncer laríngeo fue significativa en este ensayo y se asoció con un riesgo de muerte relacionada con el tratamiento del 3%. La adición de la quimioterapia a la radiación se asoció con un aumento mayor de 3 veces en la toxicidad aguda, un lastre sin una mejora en la sobrevida [22]. Por lo tanto, la preservación del órgano tiene su consto.

 

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