Monoterapia con Aripiprazol en la manía aguda

Introducción y objetivos

El aripiprazol es un agente con un perfil de acción novedoso que consiste en un agonismo parcial sobre los receptores dopaminérgicos D2 y D3 y serotoninérgicos 5-HT1A y el antagonismo de los receptores 5-HT2A. Según los resultados de estudios previos, la droga resulta útil para mejorar los síntomas maníacos agudos en comparación con placebo. Además, es más útil que este último para lograr un efecto sostenido en pacientes bipolares que cursan cuadros de manía.
El presente estudio fue llevado a cabo con el objetivo de evaluar la eficacia del aripiprazol en sujetos con trastorno bipolar que cursan un episodio agudo maníaco o mixto.

Pacientes y métodos

Este ensayo fue aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. Participaron pacientes de 18 años o más que reunían los criterios para el diagnóstico de trastorno bipolar tipo I y cursaban un episodio maníaco o mixto y requerían hospitalización. El cuadro psiquiátrico se evaluó mediante la Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). Además se aplicó la Young Mania Rating Scale (YMRS) y la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS).
Luego de un período de lavado de 2 a 14 días de duración, los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir placebo, haloperidol o aripiprazol. El tratamiento con estas dos últimas drogas fue administrado durante 12 semanas. La dosis de cada una se ajustó según la respuesta y la tolerabilidad de los participantes. La administración de placebo fue reemplazada por el tratamiento con aripiprazol desde la semana 3 de un modo a doble ciego. Los pacientes fueron hospitalizados durante las primeras 2 semanas de terapia. Al final de este período, se evaluó la posibilidad de alta hospitalaria según el resultado de la escala Clinical Global Impressions Bipolar Version (CGI-BP) Severity of Illnes (Mania) y de la CGI-BP Severity of Illness Change from Preceding Phase (Mania).

La eficacia del tratamiento fue evaluada periódicamente hasta la semana 12 de estudio. El criterio principal de valoración fue el cambio del puntaje de la YMRS desde el inicio del tratamiento hasta el final de la semana 3. En segundo lugar, se tuvo en cuenta el resultado de la CGI-BP, el índice de respuesta y de remisión, el puntaje de la MADRS y de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) y el resultado de la Longitudinal Interval Follow-up Evaluation Range of Impaired Function Tool (LIFE-RIFT). Para valorar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento, se evaluaron los signos vitales, se efectuaron análisis de laboratorio de rutina, se consideró el peso corporal de los pacientes y se registraron los eventos adversos. Por último, los efectos adversos extrapiramidales se valoraron mediante la Simpson-Angus Scale (SAS), la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) y la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS).

Resultados

Participaron 614 pacientes. Los grupos que recibieron placebo, haloperidol y aripiprazol estuvieron conformados por 153, 165 y 167 individuos, respectivamente. La proporción de éstos que completó el estudio fue similar para los tres grupos. No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto de las características demográficas evaluadas al comienzo del ensayo. El 43% de los participantes presentó un índice de masa corporal inicial mayor de 27 kg/m2. La media de la dosis de aripiprazol durante las semanas 1, 3 y 12 de estudio fue 17.8, 23.6 y 22 mg/día, respectivamente. Para el haloperidol, los valores correspondientes fueron 5.8, 8.5 y 7.4 mg/día, respectivamente.

Las drogas empleadas con más frecuencia de manera concomitante al tratamiento antipsicótico fueron los ansiolíticos, seguidos en orden decreciente de frecuencia por los analgésicos y antipiréticos. El empleo de anticolinérgicos fue más común entre los pacientes asignados a haloperidol. Lo mismo se verificó al evaluar la utilización de otros fármacos para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales.

La terapia con aripiprazol resultó en una mejoría estadísticamente significativa del puntaje de la YMRS en comparación con el placebo. El resultado correspondiente al tratamiento con haloperidol fue similar. Es decir, tanto el aripiprazol como el haloperidol provocaron una mejoría estadísticamente sustancial del puntaje de la YMRS. Dicha mejoría se verificó desde el segundo día de tratamiento y continuó durante las evaluaciones posteriores. Para los pacientes que presentaban un episodio maníaco, la mejoría verificada mediante el resultado de la YMRS fue superior al emplear aripiprazol y haloperidol en comparación con la administración de placebo. Respecto del resultado de la escala CGI-BP Severity of Illness (Mania) evaluado en la tercera semana de tratamiento, la administración de aripiprazol o haloperidol resultó significativamente superior frente a la de placebo. La mejoría del puntaje de la YMRS se mantuvo hasta la semana 12 de tratamiento con aripiprazol y haloperidol. Lo mismo se verificó respecto del puntaje de la CGI-BP Severity of Illness (Mania). 
Los índices de respuesta analizados en la tercera semana de terapia fueron superiores para los pacientes tratados con aripiprazol o haloperidol frente a los que recibieron placebo. No obstante, la diferencia no resultó estadísticamente significativa. Dichos índices aumentaron en la semana 12 de tratamiento. Los resultados obtenidos al evaluar los índices de remisión fueron similares. El puntaje de la escala CGI-BP Severity of Illnes (Overall) y de la PANSS mejoró de manera sustancial al administrar haloperidol o aripiprazol. El puntaje de la escala CGI-BP Severity of Illness (Depression) y de la MADRS mejoró levemente al administrar aripiprazol o haloperidol. Las mejorías mencionadas se mantuvieron hasta la semana 12 de tratamiento. La frecuencia de aparición de depresión evaluada en la semana 12 de terapia con aripiprazol o haloperidol fue del 9.6% y 4.3%, respectivamente. En términos de respuesta al tratamiento, los efectos del aripiprazol y del haloperidol se mantuvieron desde la semana 3 hasta la semana 12 de éste. El cambio del puntaje de la LIFE-RIFT fue similar para los tres grupos. La administración de haloperidol o aripiprazol resultó en una mejoría estadísticamente significativa del puntaje total de la YMRS luego de 3 semanas de tratamiento que se mantuvo hasta la semana 12 de estudio.

Los efectos adversos más frecuentes de la terapia con aripiprazol fueron el insomnio, la acatisia y los síntomas extrapiramidales. Respecto del haloperidol, los efectos no deseados más frecuentes fueron la acatisia, los síntomas extrapiramidales y la rigidez muscular. La incidencia de dichos eventos fue similar durante las 12 semanas de tratamiento. La incidencia de síntomas extrapiramidales relacionada con la administración de haloperidol o aripiprazol fue del 53.3% y 23.5%, respectivamente. En general, la acatisia fue leve a moderada. En la mayoría de los casos su aparición tuvo lugar durante las primeras 3 semanas de terapia y el cuadro se había resuelto a las 12 semanas de estudio. No obstante, el 8.3% y 4.5% de los pacientes tratados con aripiprazol o haloperidol, respectivamente, requirieron una disminución de la dosis.

El 11.4% y 3% de los individuos asignados a aripiprazol o haloperidol, en igual orden, refirieron eventos adversos graves, generalmente de índole psiquiátrica. Entre dichos eventos se incluyeron casos de manía, depresión, insomnio e intento de suicidio. Luego de 3 semanas de tratamiento, el puntaje total de la SAS correspondiente a los pacientes tratados con haloperidol había cambiado significativamente respecto del puntaje observado en el grupo de referencia. No se verificaron diferencias importantes al respecto entre los sujetos tratados con aripiprazol y los que recibieron placebo. Asimismo, el cambio promedio de dicho puntaje en la semana 12 de estudio fue significativamente inferior entre los pacientes tratados con aripiprazol en comparación con los que recibieron placebo. Los resultados correspondientes a la BARS fueron similares a los de la SAS. Respecto del puntaje de la AIMS, el cambio asociado con la administración de haloperidol fue superior en comparación con el cambio observado al emplear aripiprazol luego de 3 semanas de tratamiento. No obstante, la diferencia entre ambas drogas no resultó significativa luego de 12 semanas de terapia.
El cambio promedio del peso corporal desde el inicio del estudio hasta las semanas 3 y 12 no difirió sustancialmente entre los grupos. Lo mismo se verificó al evaluar la proporción de pacientes de cada grupo que había alcanzado un aumento ponderal significativo. No se hallaron diferencias entre los grupos respecto de los cambios de los parámetros metabólicos considerados. Tampoco se observaron modificaciones clínicamente significativas de los signos vitales. El riesgo de hiperprolactinemia fue superior entre los pacientes tratados con haloperidol en comparación con aquellos asignados a aripiprazol. Más aun, el nivel promedio de prolactina disminuyó entre los individuos que recibieron haloperidol y aumentó entre los tratados con aripiprazol luego de 12 semanas de estudio.