Tumores neuroendocrinos digestivos

Introducción

Los tumores neuroendocrinos (TNE) del sistema gastro-entero-pancreático (GEP) son raros; se originan en el sistema endocrino difuso del tracto gastrointestinal (tumores carcinoides) y en el páncreas (tumores insulares). Estos tumores se presentan con una gran variedad de manifestaciones. Los TNE GEP representan  aproximadamente el 2% de todos los tumores gastrointestinales, pero su prevalencia ha aumentado mucho en los últimos 30 años, en parte, como consecuencia del avance en las técnicas diagnósticas.

En la actualidad se calculan 2,5-5 casos/100.000 anuales, predominantemente en las mujeres. El término carcinoide identifica a algunos tumores ileales que se originan en las células enterocromafines productoras de serotonina, los cuales tienen mejor pronóstico que los adenocarcinomas. Posteriormente se los denominó TNE, tanto a los alojados en el tracto digestivo como en las zonas extraintestinales (páncreas, pulmonares o bronquios, hígado, timo), aunque el término TNE debe ir acompañado por la especificación del origen tumoral. El término carcinoide debe ser aplicado para denominar a los tumores secretores de serotonina. El sistema endocrino difuso del tracto GEP es el más amplio del organismo, conteniendo al menos 16 tipos de células endocrinas que producen más de 50 péptidos o aminas.

Los TNE GEP se originan en el tracto gastrointestinal, pero los TNE también pueden producirse en los bronquios, pulmones (epiteliio bronquial), hipófisis, tiroides, paratiroides, timo, corteza suprarrenal y médula, y paraganglios. Los TNE GEP pueden conservar y amplificar la actividad de las células de origen, caracterizadas por la secreción de péptidos y neurotransmisores que pueden provocar síndromes clínicos típicos relacionados con su “funcionamiento” (tumores funcionantes) o pueden ser biológicamente inactivos (tumores no funcionantes) debido a diversas razones (defectos de la síntesis o secreción hormonal, degradación rápida de la hormona, síntesis de los precursores o inactividad de las hormonas, cosecreción de hormonas antagonistas). Estos tumores suelen ser esporádicos, pero también pueden ser múltiples y ocurrir en algunos síndromes genéticos como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1),  el síndrome de Piel-Lindau, la neurofibromatosis tipo 2 y la esclerosis tuberosa. La frecuencia de estos síndromes varía desde muy baja (<1%) para los carcinoides hasta elevada (80-100%) para los tumores endocrinos pancreáticos (insulinomas 5-20%), gastrinomas 25-30%, no funcionantes >50%).

Clasificación

En la tabla siguiente figura la clasificación más reciente de la OMS, en la que todos los TNE GEP están categorizados siguiendo criterios clinicopatológicos. Cada categoría incluye subgrupos de tumores funcionantes y no funcionantes. Sin embargo, esta clasificación es limitada desde el punto de vista pronóstico y su reproducibilidad no es óptima para los anatomopatólogos. Por esta razón se está desarrollando una clasificación TNM para los TNE.

Clasificación de la OMS para los TNE GEP

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas son muy heterogéneas, ya que los tumores pueden permanecer asintomáticos durante años o presentar síntomas obstructivos (dolor abdominal, náuseas, vómitos, colestasis) o metástasis, las cuales son halladas accidentalmente o se manifiestan mediante síndromes típicos debido a la hipersecreción hormonal. En la mayoría de los casos el riesgo de desarrollar metástasis está aumentado debido a la vaguedad de los síntomas y el retraso en el diagnóstico (promedio, 3-10 años).

Tumores neuroendocrinos gastrointestinales (carcinoides)

Los TNE del intestino delgado tienen una incidencia de 0,15-0,5 casos/100.000 anuales. Hasta la aparición de las metástasis suelen ser asintomáticos o pueden presentarse con síntomas de obstrucción debido a la reacción fibrótica local o, raramente, a la masa tumoral en sí. En este estadio, el cuadro típico es el del síndrome carcinoide que ocurre en el 18% de los pacientes con carcinoide ileal y se caracteriza por oleadas de calor, diarrea, dolor abdominal. Menos frecuente es el lagrimeo, la sudoración profusa, las telangiectasias, la fibrosis cardíaca y las manifestaciones cutáneas pelagroides debido a la carencia de niacina.

El síndrome carcinoide está causado por la liberación de serotonina (la cual deja de ser metabolizada por el hígado) y otras sustancias como las taquicininas, las prostaglandinas y las bradiquininas. Los carcinoides gástricos (4,6% de los carcinoides) se originan en las células mucosas símil enterocromafines gástricas, son en su mayoría asintomáticos y en ocasiones se hallan durante una gastroscopia. En pocos casos pueden causar un síndrome carcinoide atípico (oleadas de calor de mayor duración, de color rojo, con sialorrea, sudoración, lagrimeo, hipotensión y prurito).

Estos carcinoides se dividen en 3 grupos: con hipergastrinemia crónica (como el tipo 1 asociado con gastritis atrófica crónica) y el tipo 2, asociado al síndrome de Zollinger y Ellison en MEN-1; el tipo 3 no se asocia con hipergastrinemia, siendo en general de carácter maligno con metástasis a distancia.

Los tumores endocrinos apendiculares son a menudo pequeños y se hallan incidentalmente durante las apendicectomías, con una frecuencia de 3-9/1.000 apendicectomías; en general, son benignos. Los carcinoides colónicos dan cuenta del 8,6% de todos los carcinoides. Son más grandes y, de los carcinoides intestinales, los de peor pronóstico. Los carcinoides rectales pueden ser un hallazgo endoscópico ocasional (1:2.500). Son pequeños, no funcionantes y en el momento del diagnóstico es rara la presencia de metástasis, atribuido por los autores a la precocidad diagnóstica. Se han informado casos de carcinoides asociados con neoplasias no carcinoides secundarias, con tasas de hasta 46-55%, más frecuentemente localizadas en el pulmón, la mama, la próstata o el colon.

Tumores neuroendocrinos pancreáticos

Los tumores endocrinos del páncreas pueden presentarse como síndromes típicos provocados por la hipersecreción hormonal (insulinoma, gastrinoma, VIP-oma (VIP: polipéptido vasointestinal, glucagonoma y somatostatinoma). El 40-50% de ellos son no funcionantes o segregan péptidos de bajo impacto biológico, como el polipéptido pancreático y la neurotensina. Aproximadamente el 50% de los casos ya tiene metástasis en la etapa diagnóstica.

El insulinoma y el gastrinoma son los TNE pancreáticos más frecuentes. La incidencia de insulinomas es 2-4 casos nuevos/1.000.000 anuales, mientras que los gastrinomas se presentan como 0,5-4 casos nuevos /1.000.000 por año. El 90% de los insulinomas es benigno, de tamaño pequeño (>90% son < 2 cm) y únicos (6-13% son múltiples). El 4-6% se asocian con MEN-1. Clínicamente se caracterizan por hipoglucemia en ayunas y síntomas neuroglucopénicos. En general, la liberación de catecolaminas inducida por la hipoglucemia produce síntomas como sudoración, temblor y palpitaciones. La hipergastrinemia crónica que provoca el gastrinoma provoca una marcada hipersecreción gástrica que finalmente causa enfermedad ulcerosa péptica (la cual suele ser refractaria y grave), diarrea y enfermedad por reflujo gastroesofágico (síndrome de Zollinger y Ellison).

En el momento del diagnóstico, el 50-60% de los gastrinomas son malignos. El tumor se localiza preferentemente en el páncreas (24-53%) y el duodeno (13-49%). Alrededor del 20% de los gastrinomas forman parte del MEN-1. El diagnóstico requiere la demostración de hipergastrinemia con hiperclorhidria. Los VIP-omas son TNE secretores de VIP, el cual causa un síndrome diferente (síndrome de Verter Morrison) caracterizado por un gran volumen de agua y diarrea, hipokalemia y deshidratación. Los VIP-omas pancreáticos son raros (3-8% de todos los TNE pancreáticos). En general, son grandes (72% >5 cm) y malignos en el momento del diagnóstico (64-92%). Los VIP-omas extrapancreáticos pueden presentarse en niños y son neurogénicos (ganglioneuromas, ganglioneuroblastomas, neuroblastomas y feocromocitomas). Los glucagonomas son raros (1/20.000.000 por año). En el momento del diagnóstico ya tienen un tamaño de 5-10 cm y entre el 50 y el 82% ya tienen metástasis. El cuadro de presentación más común es el eritema migratorio necrótico asociado con intolerancia a la glucosa o diabetes, anemia, adelgazamiento, depresión, diarrea y tromboembolismo.

Los somatostatinomas son raros y se presentan en el páncreas o el intestino delgado superior, usualmente el duodeno, cerca de la ampolla de Vater. Pueden ser parte de la neurofibromatosis 1. Con frecuencia, los tumores pancreáticos son grandes y metastáticos (70-92%) en el momento del diagnóstico. Los síntomas clínicos incluyen diabetes, colelitiasis, diarrea con esteatorrea, hipoclorhidria, dolor abdominal, adelgazamiento y anemia.

Otros tumores raros son los CRH/ACTH-omas, los GRF-omas, los calcitoninomas y los neurotensiomas. Los tumores no funcionantes constituyen el 30-50% de todos los TNE pancreáticos siendo muy importante diferenciar los adenocarcinomas pancreáticos porque su pronóstico es muy diferente. Los tumores suelen ser grandes, multifocales cuando son parte del MEN-1 y malignos, con tasas entre 62 y 92%.

Diagnóstico

Determinaciones hormonales

Para el diagnóstico y seguimiento de los TNE GEP existen varios marcadores tumorales en la circulación o la orina. Entre los marcadores genéricos, la cromogranina A (CgA), una glucoproteína contenida en los gránulos de secreción de las células neuroendocrinas, es el principal marcador tumoral circulante para el diagnóstico y seguimiento de los TNE. El 60-80% de los TNE GEP, funcionantes y no funcionantes, tienen niveles elevados de CgA, aun si existen otras condiciones no neoplásicas, como la insuficiencia renal, la gastritis atrófica crónica, el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones, lo que puede determinar resultados positivos falsos, reduciendo su especificidad. Otros marcadores genéricos son la enolasa específica de las neuronas, el PP y la gonadotropina coriónica humana, con menor certeza diagnóstica que la CgA.

El ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) es el marcador específico de los carcinoides productores de serotonina. Es un metabolito de la serotonina que puede determinarse en la orina de 24 horas. La sensibilidad del 5-HIAA es del 65 al 75%, mientras que su especificidad es del 90 al 100%. Ciertos alimentos y fármacos (banana, palta, berenjenas, piñas, ciruela, nueces, jarabe para la tos, paracetamol, fluoruracilo, metilsergida, levodopa, aspirina, ácido 5-aminosalicílico [5-ASA], naproxeno y cafeína) afectan la excreción urinaria de 5-HIAA si es ingerido 3-5 días antes de la recolección de la muestra de orina; pueden ocasionar resultados positivos falsos. La hormona adrenocorticotrófica (ACTH), los glucocorticoides, la heparina, la isoniazida, la metildopa y las fenotiazinas pueden dar resultados negativos falsos.

Para los TNE funcionantes, la determinación de la hormona específica responsable del síndrome característico sirve como marcador tumoral específico. En particular, en los pacientes con sospecha de insulinoma se deben determinar la glucemia, la insulina, el péptido C y la pro-insulina. Otra prueba bioquímica es el ayuno prolongado (48-72 horas), el cual representa el estándar de oro para el diagnóstico de insulinoma. El 98% de los pacientes con insulinoma desarrollará hipoglucemia dentro de las 72 horas. En el síndrome de Zollinger y Ellison se deben evaluar la gastrina sérica y el gasto de ácido gástrico basal. Si la gastrina es ≥ 1.000 ng/L y el pH gástrico es < 2,5 queda confirmado el diagnóstico. La prueba de la secretina es la prueba de provocación de elección para los pacientes con niveles de gastrina < 1.000 ng/L. La determinación de VIP en plasma se usa para el diagnóstico del VIP-oma, cuando hay sospecha de síndrome de Verter-Morrison, el glucagón para el glucagonoma y la somatostatina sérica para el somatostatinoma.

Imágenes

Los tumores gastrointestinales suelen ser estudiados mediante técnicas endoscópicas y ecografía endoscópica. Los tumores del intestino delgado pueden requerir, además de las radiografías convencionales (estudios intestinales con contraste de bario), el uso de técnicas más nuevas como la enteroscopia con balón doble y la cápsula videoendoscópica. Tanto los tumores carcinoides como los pancreáticos pueden estudiarse mediante la tomografía computarizada y la resonancia magnética, las que permiten definir la extensión de las metástasis y evaluar la respuesta al tratamiento. Ambas técnicas muestran una sensibilidad similar para la detección de estos tumores, con tasas del 30 al 94%. La ecografía endoscópica representa un papel importante en la evaluación preoperatoria del páncreas cuando se sospecha un tumor funcionante pequeño o tumores múltiples. Esta técnica es muy útil en manos experimentadas, con una sensibilidad entre el 79% y 100%. Las imágenes funcionales como la centellografía de los receptores de somatostatina tienen un gran impacto en el manejo del paciente pues brindan herramientas para estratificar mejor la enfermedad, visualizar el tumor oculto y evaluar el análogo de la somatostatina más apto para el tratamiento.

En general, los TNE expresan receptores de somatostatina por lo que la administración de somatostatina marcada con radioisótopo permite detectar el tumor mediante el centellograma de los receptores de somatostatina (CRS). El CRS es un estudio sensible altamente específico para los tumores >1cm (80-90%) con excepción del insulinoma que solo expresa receptores de somatostatina en la mitad de los casos. El CRS
también detecta metástasis a distancia con una sensibilidad que llega al 96%. La positividad del CRS podría lograr un tratamiento sistémico con análogos de la somatostatina (ASS) o radionúclidos. Por otra parte, también se han desarrollado técnicas aún más sensibles combinando la tomografía por exposición de positrones(PET)-tomografía computarizada usando levodopa, 5-hidroxitriptamina o Ga68 junto con un análogo de la somatostatina (68Ga-DOTA-octreotida-PET). Por el contrario, las imágenes de la PET convencional con fluorodesoxiglucosa no han mostrado ventajas para visualizar los TNE, debido a que éstos tienen poca actividad metabólica, con excepción de los tumores con una actividad proliferativa elevada y poco diferenciados. En la actualidad, las técnicas angiográficas, cuya sensibilidad depende del gradiente hormonal, solo se utilizan para casos especiales en centros con un equipamiento adecuado.