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Interrogantes y certezas sobre genes y HDL

Munich, Alemania: Las alteraciones genéticas de las lipoproteínas se encuentran frecuentemente n pacientes con enfermedad coronaria prematura. Un ejemplo de la predisposición genética para estas patologías es la hipercolesterolemia familiar donde un defecto genético único (receptor de LDL) contribuye a la expresión familiar de la coronariopatía.

Contrariamente, el estilo de vida, la diabetes, tabaquismo e hipertensión arterial contribuyen al mayor riesgo poblacional atribuible a gran escala según demostró en estudio INTERHEART para el infarto agudo de miocardio. El descubrimiento de un único gen puede facilitar el camino para comprender las complejas vías metabólicas. Comprender los genes que regulan el metabolismo de las LDL podría estimular el diseño de novedosos abordajes terapéuticos. Esto resultó enfatizado por dos tratamiento para la enfermedad coronaria:

-       La infusión de apo AI conteniendo proteoliposomas empleando formas naturales o mutaciones del apo AI, apo AIMilano, es;

-       El tratamiento a largo plazo de pacientes con bajo HDL empleando Torcetrapib, un CETP (cholesteryl ester transfer protein inhibitor). Mientras que Torcetrapib ha demostrado tener efectos tóxicos off-target, otros dos inhibidores CETP (Anacetrapib y Delcetrapib) están siendo testeados clínicamente. Experimentalmente, sin embargo los inhibidores de CETP no reducen la ateroesclerosis.

 Se están explorando novedosos abordajes empleando agonistas de de la vía LxR/RxR para regular hacia arriba el transportador de ABCA1 o la regulación transcripcional de apo AI.

Epidemiología del HDL y riesgo coronario:

Los niveles plasmáticos de HDL constituyen un continuo inversamente relacionado con el riesgo cardiovascular. La mayoría de las guías internacionales de prevención definen al HDL como un categórico factor de riesgo coronario empleado el nivel absoluto de HDL en un modelo predictivo multivariado para determinar la necesidad e intensidad de las terapias preventivas. Un colesterol HDL bajo es considerado como criterio diagnóstico de Síndrome Metabólico.

El rol de las lipoproteína en la enfermedad coronaria ha sido destacado por el estudio INTERHEART, para la relación apo B/apo AI  (un índice de lipoproteínas aterogénicas y protectoras) que se vinculó aproximadamente con el 49%  del riesgo poblacional atribuible para infarto de miocardio.

La prevalencia de HDL bajo en pacientes coronarios ha sido examinada en diversos estudios prospectivos caso/control. Se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes con enfermedad coronaria prematura tienen HDL bajo y representa el desorden más frecuente de las lipoproteínas en estos grupos. Muchos de los pacientes con bajo HDL presentan múltiples factores de riesgo cardiovascular y hallazgos de Síndrome Metabólico, con obesidad central, triglicéridos plasmáticos elevados, hipertensión arterial, hiperglucemia, resistencia a la Insulina o diabetes.

Pese a la fuerte asociación entre las alteraciones del HDL y los desórdenes metabólicos, los niveles de HDL se encuentran fuertemente determinados por la genética. La evidencia experimental muestra los efectos protectores antiaterogénicos de HDL son pleiotrópicos a través de la extracción los macrófagos lipídicos de las placas ateroescleróticas. Se conoce que el HDL posee propiedades anti-inflamatorias  previniendo la oxidación de las moléculas de LDL. También se describen acciones antitrombóticas, de modulación del tono vasomotor y de la proliferación celular. Pero, la mayor propiedad cardioprotector del HDL ha sido atribuida a su rol en el transporte reverso de Colesterol, un proceso en el cual el Colesterol de los tejidos periféricos como las células espumosas es regresado selectivamente al hígado para eliminarse a través de la bilis. Las mutaciones en cualquiera de las proteínas que regulan éste complejo mecanismo pueden disminuir potencialmente los niveles de HDL y acelerar la enfermedad coronaria.