Evaluación del riesgo de PTI luego de la vacunación con MMR en Pediatría | 10 SEP 08

Vacunación y riesgo de Púrpura Trombocitopénica Inmune

Riesgo de Púrpura Trombocitopénica Inmune luego de vacunación con MMR en niños.
Autor/a: Eric. K. France, Jason Glanz, Stanley Xu, Simon Hambridge, Kristi Yamasaki, Steve B. Black, Michael Pediatrics 2008; 121;e687-e692

En 1993, el Comité de Seguridad en Vacunas avaló la relación causal entre vacunación para sarampión-paperas-rubéola (MMR) y trombocitopenia. Esta conclusión se basó en la relación conocida entre infección por virus salvaje de sarampión y trombocitopenia, numerosos reportes de casos y datos epidemiológicos que demostraron tasas de incidencia de trombocitopenia mayores a las esperadas en las semanas posteriores a la aplicación de MMR.
Dos investigaciones controladas en Inglaterra han presentado evidencia que sugiere esta relación. Miller y col. identificaron 35 niños entre 12 y 23 meses internados por púrpura trombocitopénica inmune (PTI), con aumento de su incidencia en las semanas posteriores a la vacunación con MMR. Un 2° estudio de Black y col. identificó 23 niños entre 12 a 24 meses con diagnóstico de PTI y riesgo elevado en las 6 semanas posteriores a la MMR. Aunque estos estudios demostraron una asociación entre MMR y PTI, presentaron limitaciones: ambos estudios se limitaron a niños en el 2° año de vida; no excluyeron casos de trombocitopenia atribuibles a otras causas conocidas o hallados de forma casual y ninguno diferenció entre nuevos casos y enfermedad en curso o aportó información sobre el riesgo de desarrollar PTI crónica.
El objetivo del estudio de los autores fue evaluar el riesgo de PTI luego de la vacunación con MMR en una gran población de niños entre 12 meses y 18 años.

Métodos

Se obtuvo información de los años 1991-2000 de la Base de Datos de Seguridad en Vacunas (Vaccine Safety Datalink – VSD), creada en 1991 por el Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC). La misma contiene información sobre historia de vacunación, hallazgos médicos y demográficos de 8 organizaciones a lo largo de EE.UU.
Se incluyeron más de 2.000.000 de niños en la cohorte de estudio; 7 organizaciones aportaron datos de niños hasta 18 años de edad, y la 8° sólo de niños entre 12 y 23 meses.

Averiguación de casos

Los criterios para inclusión de casos fueron: niños menores de 18 años con recuento de plaquetas ≤ 50.000/mm3 e índices normales de glóbulos rojos y blancos, signos o síntomas de sangrado espontáneo, y ausencia de fiebre. Se excluyeron los casos que en las 6 semanas previas al diagnóstico estuvieran expuestos a medicación deplecionante de plaquetas, a infección por virus salvaje de varicela o Epstein Barr, casos asintomáticos hallados casualmente, y aquellos enfermos al momento de la presentación del cuadro (ej.: fiebre, vómitos). Dado que la vacuna MMR no se recomienda antes del año de edad, los niños con diagnóstico de PTI antes de esa edad fueron excluidos del análisis primario pero incluidos en la evaluación del riesgo de recurrencia luego de la vacunación con MMR en niños con historia previa de PTI.
El día de resolución de la PTI se definió como el día del 1° recuento plaquetario > 100.000/mm3 sin descenso en las semanas subsecuentes. Se consideró PTI crónica si la trombocitopenia duraba más de 6 meses o si los registros tenían datos posteriores a los 6 meses del diagnóstico inicial.

Se utilizó el VSD para identificar niños < de 18 años con 2 recuentos plaquetarios ≤ 50.000/mm3 o un recuento plaquetario ≤ 50.000/mm3 más código para trombocitopenia de la Clasificación Internacional de Enfermedades 9° Revisión (ICD-9) en las 6 semanas posteriores a la vacunación con MMR. Se revisó la base electrónica para excluir casos de trombocitopenia de causa conocida. Por último, se auditaron los registros de los pacientes desde 6 semanas antes a 6 meses luego del diagnóstico de PTI y los datos de vacunación con MMR. Un pediatra, ciego al estado de vacunación, repitió este paso para confirmar el momento del inicio y recuento plaquetario inicial y para asignar el estado del caso y la fecha de resolución.

Métodos de estudio

Se utilizaron 2 métodos analíticos para examinar el riesgo de PTI luego de la vacunación con MMR: intervalo de riesgo y series de casos autocontrolados. El intervalo de riesgo es un diseño de cohorte en el cual sólo los pacientes vacunados son incluidos en el análisis, y el periodo de tiempo pre y post vacunación (para el mismo individuo) determina el estado de exposición. El método de series de casos autocontrolados es un diseño en el cual cada caso actúa como su propio control. Ambos métodos son considerados como válidos y comparables con la cohorte tradicional con diseño caso-control.

Para cada niño, el tiempo de seguimiento se limitó a los 365 días antes y luego de la vacunación con MMR. Niños vacunados con PTI fuera de esta ventana de seguimiento fueron excluidos. Se comparó la incidencia de PTI durante el periodo de exposición (definido como 42 días luego de la vacunación con MMR) con la incidencia de PTI durante el periodo de no exposición, como con los periodos antes y después del periodo de exposición. Se excluyeron las 6 semanas precedentes a la vacunación para el análisis, ya que representaría un momento en el cual es más probable que el niño esté sano, y podría sobreestimar la incidencia de PTI.

Resultados

Un total de 1.036.689 niños recibieron 1.107.814 dosis de MMR durante el periodo de estudio; hubo más de 45.000.000 de expuestos y 430.000.000 de no expuestos en la cohorte de estudio. Un 54% de las dosis fueron dadas entre los 12 y 23 meses de vida. Se identificaron 1673 individuos como potenciales casos en el VSD; de éstos, se excluyeron 532 por presentar trombocitopenia de causa conocida, y 546 por ser menores de 30 días de vida al momento del diagnóstico, quedando 595 casos probables de PTI.

La revisión de historias clínicas identificó 244 pacientes sin PTI y 92 pacientes con exposición a drogas, enfermedad aguda o hallazgo casual de trombocitopenia; 259 cumplían la definición de caso de PTI, de los cuales 248 eran mayores de 12 meses de edad. De los casos confirmados, 82 estaban en el periodo de seguimiento predefinido de 365 días antes o después de la vacunación.

Los casos de PTI se agruparon en 4 rangos etarios. La mayoría (80%) de los casos expuestos a MMR ocurrieron en niños entre los 12 y 23 meses. En los otros 3 grupos, hubo solamente 5 niños expuestos: 3 con edad entre 2 y 4 años, 1 entre 4 y 10 años y 1 mayor de 10 años de edad. Por bajo poder estadístico, se focalizó el análisis en los niños con edad entre 12 y 23 meses.

Se compararon los pacientes expuestos a MMR (n=20) y los no expuestos (n=43) con PTI. No hubo diferencias estadísticamente significativas en sexo, recuento plaquetario, porcentaje con enfermedad viral o exposición a medicación en las 6 semanas previas a la enfermedad o en la duración media de la misma. Dos de los 20 niños expuestos (10%) y 3 (7%) de los no expuestos desarrollaron PTI crónica.

Para los niños entre 12 y 23 meses de edad los radios de las tasas de incidencia (IRRs) para PTI fueron 3.94 (IC 95%: 2.01-7.69) y 5.38 (IC 95%: 2.72-10.62) usando intervalo de riesgo y series de casos autocontrolados respectivamente. Para niños entre 12 y 15 meses, el IRR aumentó a 7.10 (IC 95%: 2.03-25.03) y 7.06 (IC 95%: 1.95-25.88) respectivamente.
El sexo tuvo un fuerte efecto modificador: el IRR para niños entre 12 y 15 meses fue 14.59 (IC 95%: 1.84-114.439 y 12.39 (IC 95%: 1.54-99.52) comparado con el IRR de 3.22 (IC 95%: 0.59-17.64) y 4.07 (IC 95%: 0.70-23.77) para niñas con ambos métodos respectivamente. Estos resultados se basan en 12 varones (9 expuestos y 3 no expuestos) y 7 niñas (4 expuestas y 3 no expuestas) entre 12 y 15 meses de edad.

De las 599.833 vacunas MMR administradas a niños entre 12 y 23 meses, 80% fueron dadas entre los 12 y 15 meses, 17% entre los 16 y 19 meses y 3% entre los 20 y 23 meses. De los 20 pacientes expuestos, 13, 6 y 1 fueron diagnosticados en los grupos de edad de 12 a 15, 16 a 19 y 20 a 23 respectivamente. En el análisis de intervalo de riesgo, el IRR bajó de 7.10 a 3.94 cuando el intervalo de edad se extendió de 12 a 15 meses a 12 a 23 meses. La proporción de casos de PTI atribuibles a exposición a MMR entre niños de 12 a 15 meses de edad fue del 86%; el riesgo atribuible para niños de 12 a 23 meses fue 76%. Un caso de PTI ocurrió por cada 40000 vacunaciones en los grupos de 12 a 23 meses y 12 a 15 meses de edad.

Incluidos los casos de PTI que ocurrieron luego del 1° mes de vida, 31 niños fueron vacunados con MMR luego de haber padecido PTI. Ninguno de estos niños tuvo recurrencia de PTI durante los 42 días luego de la vacunación. Dos niños recibieron la vacuna dentro de las 8 semanas de la fecha de resolución de la PTI sin consecuencias. De los casos ocurridos entre los 12 y 15 meses de edad (tiempo en que la exposición a MMR es común) se observó que el médico interrogó sobre reciente vacunación con MMR en 2 de 13 casos.

 

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