Aripiprazol y Mirtazapina en caso de depresión resistente

Introducción y objetivos

Los antipsicóticos atípicos presentan efectos de antagonismo dopaminérgico, bloqueo de autorreceptores presinápticos, disociación rápida de los receptores dopaminérgicos D2, bloqueo de los receptores serotoninérgicos 5HT2A y agonismo de los receptores 5HT1A. El efecto antidepresivo se debería a la actividad selectiva a nivel del sistema límbico. Algunos antipsicóticos, como la ziprasidona, inhiben la recaptación de la noradrenalina, serotonina o ambas, lo cual se asociaría con eficacia antidepresiva. En consecuencia, el empleo de antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los síntomas depresivos no se limita a los pacientes con características psicóticas, sino que puede ser adecuado para tratar los trastornos depresivos sin síntomas psicóticos.

El perfil farmacológico del aripiprazol difiere del resto de los antipsicóticos. Se trata de un agonista parcial de los receptores D2 y 5HT1A y antagonista de los receptores 5HT2A. Excepto por la posibilidad de inducir acatisia, la droga es segura y bien tolerada. Su eficacia clínica se demostró en pacientes esquizofrénicos y con cuadros de manía aguda; además, la droga podría tener efectos antidepresivos. Estos efectos se relacionarían con la modulación de la neurotransmisión dopaminérgica y el efecto sobre el sistema serotoninérgico. En pacientes esquizofrénicos, se observó que el tratamiento con aripiprazol reduce significativamente la sintomatología depresiva. Asimismo, hay estudios abiertos efectuados en pacientes con depresión resistente al tratamiento o con depresión y síntomas de ansiedad en los que se observaron beneficios con la combinación de aripiprazol y antidepresivos. No obstante, debido a cuestiones metodológicas, no es posible obtener conclusiones definitivas.

El presente estudio se efectuó para evaluar la seguridad y eficacia del agregado de aripiprazol en pacientes tratados con mirtazapina. La mirtazapina antagoniza los receptores alfa2 adrenérgicos, 5HT2, 5HT3 e histaminérgicos H1; este efecto resulta en el aumento de la neurotransmisión serotonérgica, que puede potenciarse con el agregado de aripiprazol. Además, la mirtazapina reduce la acatisia inducida por los antipsicóticos; en este sentido, su combinación con aripiprazol podría resultar más favorable respecto de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). El objetivo del presente estudio fue evaluar la tolerabilidad y seguridad del tratamiento combinado con mirtazapina y aripiprazol. En segundo término, se evaluó la eficacia de este tratamiento en pacientes depresivos.

Pacientes y métodos

Participaron de este estudio, abierto y de 4 semanas de duración, 40 pacientes hospitalizados que cursaban un cuadro depresivo sin características psicóticas. Se comparó el tratamiento combinado con mirtazapina y aripiprazol con la monoterapia con mirtazapina. El diagnóstico de depresión se corroboró por la Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). Para evaluar la gravedad de la depresión, se aplicó la Hamilton Depression rating Scale (HAMD). Se conformaron 2 grupos de pacientes; cada uno recibió uno de los esquemas terapéuticos mencionados. La inclusión en cada grupo se correspondió con el criterio del médico tratante. En ambos grupos, la dosis de mirtazapina se incrementó paulatinamente hasta llegar a 15 o 10 mg/día. En cuanto al aripiprazol, se administraron 15 mg/día desde el inicio del estudio. No se permitió el empleo concomitante de psicofármacos, excepto el de zopiclona en caso de insomnio, y de lorazepam, en caso de ansiedad o agitación. La presencia de depresión resistente al tratamiento se verificó por la evaluación psiquiátrica y de los antecedentes clínicos.

La gravedad de la depresión y la respuesta al tratamiento se evaluaron semanalmente mediante la HAMD. Los efectos adversos extrapiramidales se determinaron por la Barnes Akathisia Scale (BAS) y la Simpson Angus Scale (SAS). Además, todos los participantes fueron sometidos a una evaluación física semanal. Los efectos adversos referidos por los pacientes o verificados por el médico tratante se registraron en una escala de 1 a 4 según la gravedad. También se evaluaron los signos vitales, los parámetros de laboratorio y electrocardiográficos.

Resultados

Cada grupo estuvo integrado por 20 pacientes. Ninguno abandonó el tratamiento hasta la finalización del estudio. Se observó una proporción mayor de pacientes de sexo masculino y de episodios depresivos recurrentes en el grupo que recibió tratamiento combinado. Asimismo, en este grupo, en comparación con el grupo de monoterapia, hubo una mayor proporción de pacientes resistentes al tratamiento, con una edad de inicio de la enfermedad menor y que habían cursado un primer episodio depresivo más prolongado. No se observaron otras diferencias entre ambos grupos.

Transcurridas 4 semanas, el 55% de los pacientes había respondido a la monoterapia con mirtazapina, en tanto que el 60% había respondido al tratamiento combinado con aripiprazol. No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto de la respuesta al tratamiento y los índices de remisión. Los pacientes que recibieron monoterapia estuvieron internados durante más tiempo que los tratados con terapia combinada; no obstante, la diferencia entre los grupos no fue significativa. El análisis efectuado señala que ambas estrategias resultaron igualmente eficaces para reducir la sintomatología depresiva.

La duración media del tratamiento hasta la aparición de la respuesta fue similar entre ambos grupos. En el grupo que recibió monoterapia, el tiempo transcurrido hasta la respuesta fue significativamente más prolongado entre los pacientes con depresión resistente al tratamiento respecto de aquellos sin resistencia al tratamiento. En cambio, en el grupo de tratamiento combinado, no se observaron diferencias significativas según la presencia de resistencia al tratamiento. Se verificó una disminución significativa del uso de zopiclona o lorazepam durante las 4 semanas de tratamiento; los resultados fueron similares entre ambos grupos. La concentración de mirtazapina fue estable durante el tratamiento y no difirió significativamente entre los grupos.

En general, se observó un aumento significativo del peso corporal y del índice de masa corporal (IMC) en ambos grupos. No obstante, el agregado de aripiprazol se asoció con menor aumento ponderal en comparación con el producido entre los pacientes que recibieron monoterapia. No se produjeron efectos adversos extrapiramidales clínicamente relevantes. Tampoco se registraron cambios significativos en los signos vitales y en los parámetros de laboratorio y electrocardiográficos. Los resultados de la SAS indicaron que los pacientes que recibieron terapia combinada tuvieron menor probabilidad de presentar síntomas extrapiramidales durante las primeras 2 semanas de tratamiento. En cuanto a los resultados de la BAS, el puntaje fue bajo en ambos grupos. En conclusión, la monoterapia con mirtazapina y su administración combinada con aripiprazol resultaron bien toleradas.