Manejo de pacientes con infección por el virus de la hepatitis B

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*Jefe del Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Htal. Provincial de Centenario, Rosario, Argentina

Introducción

La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) es un problema de salud pública universal, debido a que la persistencia de la viremia se asocia con mayor morbilidad y mortalidad. El manejo terapéutico ha mejorado mucho en los últimos años y continúa mejorando, ya que se han desarrollado agentes anti VHB efectivos que han despertado el interés clínico. Esta revisión trata sobre las estrategias terapéuticas actuales de la infección crónica por el VHB, las cuales dependen del conocimiento de la historia natural de la enfermedad, el establecimiento de los objetivos de tratamiento y el conocimiento de las características de las opciones terapéuticas disponibles.

Historia natural

La historia natural de la infección crónica por VHB comprende la interrelación compleja entre el virus y el sistema inmunológico del huésped, el cual incluye 4 fases de duración variable, distinguidas por la presencia en el suero del HBeAg o su anticuerpo (anti-HBe) y las concentraciones séricas del ADN VHB y de las aminotransferasas. La infección crónica VHB suele comenzar con una fase de tolerancia inmunológica con la presencia de HBeAg, caracterizada por una viremia elevada, aminotransferasas normales y pocos cambios histológicos. Estos pacientes evolucionan gradualmente hacia la fase de seroconversión del HBeAg (hepatitis B crónica HBeAg positiva), la cual se caracteriza inicialmente por HBeAg positivo, concentraciones elevadas de ADN VHB en el suero, aumento de las aminotransferasas e inflamación necrótica activa, con fibrosis o sin ella. La probabilidad anual de dicha seroconversión depende de la edad del paciente en la época de la infección aguda y el genotipo del VHB; es menor en asiáticos infectados al nacer (con menos genotipo C que B) y mayor en pacientes de raza blanca infectados en la infancia, la adolescencia o la adultez. Si se produce la seroconversión HBeAg espontánea (desaparición de HBeAg y desarrollo de anti-HBe) el paciente progresa a una fase HBeAg negativa, la cual es clasificada como un estado de portador crónico inactivo de VHB, caracterizado por niveles bajos de replicación viral, aminotransferasas normales y pocas lesiones histológicas o, como hepatitis crónica negativa para HBeAg, caracterizada por una mayor replicación viral, aumento de las aminotransferasas y necrooinflamación hepática activa y fibrosis. La hepatitis B crónica HBeAg negativa puede desarrollarse inmediatamente después de la fase de seroconversión HBeAg o después de varios años, como estado de portador crónico inactivo. Está en relación con la emergencia de cepas de VHB que replican pero que no expresan HBeAg, y es más probable que tenga una evolución fluctuante, llegando a la cirrosis y la insuficiencia hepática.

En general, la infección crónica por VHB se caracteriza por un curso natural dinámico, con activaciones periódicas del sistema inmunológico contra los hepatocitos infectados, destinadas a erradicar el virus, pero estas activaciones suelen causar exacerbaciones de la enfermedad y conducen a la acumulación de fibrosis y al desarrollo de cirrosis. Dentro de los 5 años, el 15 a 20% de los pacientes con hepatitis B crónica desarrollan cirrosis mientras que el 15% de los pacientes con cirrosis compensada y más del 60% de aquellos con cirrosis descompensada fallecen dentro de los 5 años. En general, todos los pacientes con infección crónica por VHB tienen mayor riesgo de carcinoma hepatocelular, aunque dicho riesgo es mucho mayor en los pacientes con viremia elevada prolongada y cirrosis.

Indicaciones de intervención terapéutica

En teoría, cada paciente con hepatitis viral crónica, quien es potencialmente infeccioso y corre riesgo de complicaciones, es un candidato para la terapia hasta lograr la erradicación del virus. Sin embargo, la erradicación viral es casi imposible en la infección crónica y por lo tanto, lo habitual es tratar solamente a los pacientes con hepatitis B crónica, presenten o no HBeAg, ya que son los de mayor riesgo de progresión hacia una hepatopatía avanzada o la cirrosis. Por el contrario, los portadores crónicos inactivos del VHB suelen tener buena evolución a largo plazo y no requieren tratamiento, pero requieren controles periódicos durante toda su vida. En general, los pacientes con HBeAg positivos en la fase de inmunotolerancia no se tratan debido a que muestran cambios histológicos leves y en la actualidad hay fármacos que solo ofrecen una baja posibilidad de inducir la seroconversión HBeAg. Sin embargo, dicen los autores, como en el último grupo se pueden reducir las concentraciones séricas elevadas del ADN VHB con agentes antivirales, en la actualidad, el tratamiento de estos pacientes es un tema de debate.

El diagnóstico diferencial entre hepatitis B crónica ABeAg negativa y el estado de portador inactivo se basa principalmente en el estrecho control de las aminotransferasas y las concentraciones séricas del ADN VHB. Se he demostrado que los pacientes con infección crónica por el VHB y una concentración de ADN VHB superior a 2.000 UI/mL tienen mayor riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular, independientemente de la actividad de la alanino aminotransferasa, lo que los convierte en candidatos al tratamiento. Los pacientes con valores inferiores de ADN VHB deben seguir bajo control y en ocasiones ser sometidos a una biopsia hepática,

Objetivo terapéutico: definiciones de respuesta

El objetivo terapéutico en la infección crónica por VHB es erradicar el virus (aclaración del HBsAg del suero y del ADN VHB de los hepatocitos). Como esto no se logra con los antivirales actuales, un objetivo más realista es la normalización de la actividad de la alanino aminotransferasa, la inhibición persistente o al menos la supresión importante de la replicación del VHB y, la prevención de la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. Los autores consideran que la seroconversión del HBeAg puede no ser un objetivo terapéutico suficiente, dados los resultados diferentes de los estudios, por lo que dan más valor a la remisión de la persistencia bioquímica y virológica, ya que las complicaciones mayores están muy relacionadas con la viremia, independientemente del estado HBeAg. 

La respuesta terapéutica puede clasificarse como 1) bioquímica (disminución de las aminotransferasas), 2) virológica, basada en las concentraciones sérica del ADN VHB y la seroconversión HBeAg a anti-HBe y, 3) histológica (cambios histológicos).

Opciones terapéuticas

En la actualidad, en Estados Unidos y Europa existen 6 fármacos aprobados para el tratamiento de la infección VHB: el interferón alfa y el interferón alfa-2 pegilado (con actividad antiviral e inmunorreguladora) por vía subcutánea y, agentes antivirales puros—lamivudina, adefovir, entecavir y telbivudina. Estos antivirales son análogos de nucleósidos naturales (lamivudina, citosina; entecavir, guanosina; telbivudina, L-desoxitimidina) o nucleotides (adefovir, adenosina), los que se administran por vía oral, una vez por día.

Tratamientos de duración limitada en pacientes vírgenes de tratamiento

Su ventaja principal (usualmente 12 meses) es que el tratamiento puede inducir respuestas prolongadas sin necesidad de ser administrado a largo plazo (y quizás toda la vida). Todos los agentes disponibles han sido administrados en cursos de duración limitada, pero en la práctica, solo el interferón alfa estándar y el pegilado pueden ser administrados durante el lapso de 1 año.

Hepatitis B crónica HBeAg-positiva

Se utiliza el interferón alfa durante 4-6 meses; el interferón pegilado y todos los antivirales orales son utilizados inicialmente durante 12 meses (o más), ya que tienen menos efectos colaterales y son mejor tolerados. Con el interferón alfa (5 millones de unidades diarias, o 10 millones 3 veces por día) o con el interferón alfa-2 pegilado (180 µg/semana) se logra 25-33% de seroconversión HBeAg; con el interferón alfa-2b (100 μg/semana), el 16%; con lamivudina, el 16-18%; con el adefovir, 12%; con el entecavir, 21% y con la telbivudina, 22%. Los pacientes infectados con los genotipos A y B del VHB responden mejor al tratamiento con interferón estándar o interferón pegilado, comparados con los infectados con los genotipos D y C. El genotipo viral no influye sobre la acción de los antivirales orales. Al año de tratamiento, la seroconversión por los diferentes antivirales no difiere pero sí las concentraciones de ADN HVB. La potencia antiviral del entecavir y la telbivudina es superior, al menos durante el primer año de tratamiento, y le siguen la lamivudina (intermedia) y el interferón alfa pegilado y el adefovir (más baja). A las 48 semanas de tratamiento, el 21-67% de los pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positiva tienen un título indetectable de ADN VHB en el análisis PCR. Los antivirales suelen administrarse >12 meses o hasta lograr la seroconversión, la que en el 80-90% dura de 4 a 7 años.