Lupus eritematoso sistémico

Para el médico clínico el LES es importante debido a que es una enfermedad potencialmente fatal que puede ser confundida con muchas otras enfermedades. Para el inmunólogo, el lupus es interesante porque en su mecanismo de producción están involucrados todos los componentes fundamentales del sistema inmunológico. Esta revisión describe esos mecanismos y muestra que el conocimiento de la patogenia del LES facilita su tratamiento.

Su prevalencia en países del norte europeo es de aproximadamente 40 casos por 100.000 personas, pero en las personas de raza negra aumenta a 200 casos por 100.000. En Estados Unidos es de 250.000. La expectativa de vida de estos pacientes ha mejorado de una tasa del 50% a los 4 años en la década de 1950 hasta un 80% a los 15 años. Aun así, si el LES comienza a los 20 años, el paciente tiene 1 oportunidad en 6 de morir a los 35 años, por lupus o infección asociada. Más tarde, las causas principales de muerte son el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular.

La presentación del LES es muy variada, e incluye desde la erupción y la artritis hasta la anemia y la trombocitopenia, hasta la serositis, la nefritis, las convulsiones y la psicosis. Esto hace que el diagnóstico diferencial de LES esté presente en casi todos los pacientes con estos problemas clínicos, especialmente si son mujeres de 15 a 50 años.

Factores genéticos y epidemiológicos

Dado que el 90% de los pacientes son mujeres, cobran importancia las hormonas femeninas, pero también es posible que exista una protección de las hormonas masculinas o un efecto de los genes sobre el cromosoma X. Pero, no está claro cómo es que las hormonas sexuales podrían intervenir el lupus.

Muchos fármacos causan cuadros símil lupus (lupus farmacológico o inducido por fármacos). Los más conocidos en este aspecto son la procainamida, la hidralazina y la quinidina. Estos pacientes suelen presentarse con manifestaciones cutáneas y articulares siendo muy raros los cuadros renales y neurológicos. Inmediatamente antes de su presentación puede hallarse como antecedente un cuadro seudoviral por el virus de Epstein-Bar, ya que se han hallado sus anticuerpos en el 99% de los casos y su ADN en el 100%.  El factor ambiental más relacionado es la radiación ultravioleta. Para el American College of Rheumatology, la erupción fotosensible es un criterio diagnóstico.

Se ha comprobado una tasa de concordancia de lupus en el 25% de los gemelos monocigotas y en el 2% de los dicigotas lo que indica una contribución genética importante, pero sin que constituya una causa suficiente de enfermedad. Se han identificado muchos genes en familias que tienen varios miembros con LES. Con el lupus se han relacionado los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), en particular HLA-A1, B8 y DR3. Diferentes tipos celulares del sistema inmunológico como las células B, los macrófagos y las células dendríticas, pueden funcionar como células presentadoras de antígeno, bajo la influencia de la selección celular que depende del genotipo CMH. Por esta razón, los genes particulares del CMH se asocian con el riesgo de respuesta inmunológica contra los propios antígenos y aumenta el riesgo de enfermedades como el LES.

Los alelos nulos que causan una deficiencia de uno de los componentes tempranos del complemento—C1q, C2, o C4— son un factor de riesgo muy importante para lupus. Estudios realizados en miembros de una misma familia han identificado genes que están en los pacientes con lupus que y no en sus familiares sanos. Muchos de esos genes codifican los componentes del sistema inmunológico.

Anticuerpos en el lupus

Los órganos afectados en el LES más estudiados son el riñón y la piel. En ambos casos, existe inflamación y deposición de anticuerpos y complemento. Los riñones de los pacientes con nefritis lúpica contienen anticuerpos que se unen al ADN de doble hélice nativo. Estos anticuerpos son autoanticuerpos, es decir, que se unen a un constituyente normal como el ADN de doble hélice, las células y los tejidos del paciente. 

Se ha confirmado la importancia de los anticuerpos anti ADN de doble hélice en la patogenia del LES. Estos anticuerpos son altamente específicos para el lupus y están presentes en el 70% de los pacientes con LES y en el 0,5% de los sujetos sanos o pacientes con otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoidea. En el suero, los niveles tienen relación con la actividad de la enfermedad pero no en todos los pacientes. A los 5 años de la detección de títulos elevados de anticuerpos anti ADN de doble hélice y la enfermedad en estado latente, el 80% de los pacientes pasará a la fase activa de la enfermedad.

Un estudio basado en biopsias renales realizadas durante la autopsia de pacientes con LES se comprobó la presencia de antígenos no ADN, como Ro (un complejo ribonucleoproteico), La (una proteína unida al ARN C1q (una subunidad del componente C1 del complemento) y Sm (partículas nucleares compuestas por diferentes polipéptidos). Su presencia en la autopsia no prueba que representen un papel en el desarrollo de la nefritis lúpica. Más que provocar inflamación, estos autoanticuerpos pueden establecerse en el tejido solo después de la apoptosis en el tejido celular inflamado expuesto a antígenos nucleares.

La mayor evidencia en cuanto al mecanismo de la nefritis lúpica está relacionada con los anticuerpos anti ADN de doble hélice, los antinucleosoma y los anti-α|-actinina. Aunque los anticuerpos anti ADN de doble hélice son los más estudiados en el LES, otros participan de las manifestaciones clínicas, en particular la anemia hemolítica autoinmune, la trombocitopenia, la enfermedad cutánea y el lupus neonatal.

La presencia de anti-Ro, anti-La o ambos durante el embarazo confiere un 1 a 2% de riesgo de bloqueo cardíaco fetal. Durante la remodelación por apoptosis, los antígenos Ro están expuestos en la superficie de los miocitos cardíacos fetales (pero no maternos) y los anticuerpos anti-Ro que atraviesan la placenta interactúan con esos antígenos. Los autoanticuerpos maternos dañan los tejidos de conducción del corazón fetal. La ausencia de un efecto en el corazón de la madre muestra la importancia tanto de los autoanticuerpos como de la exposición del antígeno en el tejido cardíaco. Los anticuerpos contra el receptor N-metil-d-aspartato pueden ser importantes en el lupus del sistema nervioso central.

Los anticuerpos anti-Ro y anti-nucleosoma pueden intervenir en el lupus cutáneo. Los primeros se asocian con mayor riesgo de desarrollar una erupción fotosensible. El segundo ha sido detectado en las biopsias de piel de una minoría de pacientes con lupus renal activo, pero estos pacientes no presentan erupción. En la anemia hemolítica y la trombocitopenia que pueden ocurrir en pacientes con LES, es importante la destrucción de los eritrocitos y la plaquetas mediada por autoanticuerpos.

Daño tisular por autoanticuerpos del lupus

La mayoría de los estudios sobre el daño tisular por acción de autoanticuerpos en pacientes con lupus mediado por anticuerpos se ha ocupado del papel que representan los anticuerpos anti ADN de doble hélice en pacientes con nefritis lúpica. Existen dos teorías principales pero ambas sostienen que es probable que los anticuerpos contra el ADN de doble hélice no sean los determinantes más importantes del daño tisular. El ADN de doble hélice extracelular se halla principalmente en la forma de nucleosomas, los cuales son fragmentos de cromatina que las células liberan cuando sufren la apoptosis.

Berden y col. han propuesto que los autoanticuerpos anti ADN de doble hélice patogénicos de los pacientes con lupus se unen a los nucleosomas que han entrado en la corriente sanguínea; a su vez, este complejo anticuerpo-nucleosoma se deposita en la membrana basal glomerular. Estos complejos inmunológicos activan el complemento, iniciándose la glomerulonefritis. Estos sucesos han sido demostrados en modelos animales. Por otra parte, mediante la microscopia electrónica se ha demostrado que en la nefritis lúpica de los seres humanos y el ratón, los anticuerpos IgG se localizan en la cromatina extracelular. También es importante la detección de anticuerpos antinucleosoma en la sangre y los tejidos inflamados de los pacientes con lupus.

El segundo modelo propone que los anticuerpos anti-ADN de doble hélice, antinucleosoma, o ambos, hacen una reacción cruzada con las proteínas del riñón; por lo tanto, tienen un efecto patogénico directo sobre las células renales. Entre los antígenos blanco posibles del riñón ha cobrado interés la α-actinina. Esta proteína es importante para el mantenimiento de la función de los podocitos renales, los cuales constituyen la barrera de filtración. En estudios animales, el potencial patogénico se juzga de acuerdo a si los anticuerpos causan proteinuria y a los cambios histológicos de la glomerulonefritis luego de la transferencia pasiva al ratón receptor. Aunque los anticuerpos anti α-actinina no son específicos del lupus, cuando están presentes en pacientes con lupus pueden servir como un marcador de compromiso renal. Nos se han detectado anticuerpos anti α-actinina en especimenes obtenidos de la biopsias renales de pacientes con lupus.

El papel de las células T

Los autoanticuerpos pueden estar presentes en personas sanas sin causar daño y pueden tener un rol protector. Los autoanticuerpos patógenos en los pacientes con lupus tienen propiedades particulares que los hace causantes de enfermedad. Se ha demostrado que los anticuerpos IgG con gran afinidad por el ADN de doble hélice tienden a estar más estrechamente asociados con el daño tisular que los anticuerpos IgM o los IgG de menor afinidad. La producción de los anticuerpos IgG de alta afinidad aparece como respuesta a los antígenos (antigen-driven).

El término “antigen-driven” se refiere al proceso en el cual el antígeno se une a la inmunoglobulina en la superficie de los linfocitos B, estimulando la proliferación celular. Cuanto mayor es la afinidad de la inmunoglobulina de superficie al antígeno, más se estimulan las células y más proliferan. En presencia del antígeno estimulante, existe una presión selectiva continua que favorece que las células B se dispongan sobre su superficie y secreten inmunoglobulina con una elevada afinidad por ese antígeno. Pero este proceso solo tiene lugar si los linfocitos B son además estimulados por los linfocitos T.  El concepto linfocitos T colaboradores (helper) es importante para comprender la patogénesis del lupus.