Tratamiento prolongado de la rinitis alérgica con furoato de fluticasona intranasal

Introducción

Los corticoides intranasales (CIN) constituyen la mejor opción de terapia para pacientes con rinitis alérgica (RA), una enfermedad que se asocia con síntomas nasales (prurito, rinorrea, estornudos y congestión) y oculares (secreción, congestión y picazón). El proyecto Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) y las recomendaciones de la Unión Europea y de la American Academy of Allergy Asthma and Immunology establecen que los CIN son los fármacos de primera línea cuando el síntoma predominante de la RA es la congestión. Si bien los estudios sugieren que esta modalidad de tratamiento es segura, es posible que se asocie con toxicidad cuando se la emplea por períodos prolongados. En particular, los efectos más preocupantes son los oculares y aquellos que afectan al eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA), al crecimiento y al metabolismo óseo. Una revisión reciente sugiere que la preocupación se suscitó fundamentalmente por los resultados de estudios aislados, pequeños y de casos puntuales; no obstante, esto justifica una investigación más amplia.

El furoato de fluticasona (FF) es un nuevo CIN con un dispositivo de aplicación especial. El FF presenta mayor afinidad por los receptores de corticoides y tiene baja biodisponibilidad sistémica. Un estudio realizado en niños y adultos indicó que el FF administrado durante 2 semanas es útil en el tratamiento de los síntomas de la RA estacional (RAE); en este trabajo, también mejoraron las manifestaciones oculares. Sin embargo, todavía no se ha evaluado la seguridad a largo plazo del FF en dosis de 110 µg por día. En el presente estudio, se analizan la seguridad y tolerabilidad de este esquema de terapia en adolescentes y adultos con RA perenne (RAP) tratados con FF durante 12 meses.

Métodos

La investigación, de diseño aleatorizado, a doble ciego, controlada con placebo y de grupos paralelos se llevó a cabo en 75 centros de 13 países. Se incluyeron pacientes de 12 años o más con RAP de 2 años o más y con pruebas cutáneas positivas frente a un aeroalergeno perenne. Se excluyeron los individuos que presentaban otras patologías que pueden interferir con las evaluaciones de seguridad (obstrucción nasal grave o cirugía facial), sujetos con rinitis por fármacos, pacientes con asma (con excepción de aquellos con asma leve intermitente), pacientes con infección bacteriana o viral reciente del tracto respiratorio superior, sinusitis, infección nasal o de nasofaringe por Candida, glaucoma, cataratas o herpes ocular. Tampoco se incluyeron pacientes con antecedente de insuficiencia adrenal o con trastornos electrocardiográficos. No se evaluaron aquellos pacientes que habían recibido CIN en las 4 semanas previas al estudio ni aquellos tratados con corticoides inhalatorios por vía oral o intramuscular en los 6 meses previos.

Después de un período previo a la inclusión de 7 a 14 días durante el cual se estableció el puntaje nasal sintomático total (PNST: sumatoria de los puntajes individuales para la rinorrea, congestión nasal, prurito y estornudos valorados con escalas de 4 puntos), los pacientes con un PNST de 4 puntos o más durante por lo menos 4 de los 7 días anteriores a la aleatorización, con evaluación oftalmológica normal y con una muestra de orina de 24 horas para la determinación de los niveles de cortisol, fueron asignados a FF en aerosol nasal en dosis de 110 µg 1 vez por día o a placebo, en forma de 2 aplicaciones en cada fosa nasal por la mañana. El seguimiento fue de 52 semanas, con controles a intervalos mensuales. También se realizó un control 7 días después de la última visita. Sólo se permitió el uso de 10 mg de loratadina como medicación de rescate.

Los puntos primarios de evaluación fueron la seguridad y la tolerabilidad. Los eventos adversos (EA) se registraron en las planillas diarias, los cuales pudieron ser de gravedad leve, moderada o grave según la influencia sobre las actividades cotidianas.

Se tomaron muestras de orina de 24 horas antes de la aleatorización y en la semana 12, 24 y 52; y se efectuó un electrocardiograma al inicio y en las semanas 24 y 52. El examen físico permitió conocer la permeabilidad de las fosas nasales, el edema de la mucosa, la presencia de costras o de sangrado y la presencia y el tamaño de pólipos o úlceras. En las semanas 12, 24 y 52, los participantes fueron sometidos a examen oftalmológico completo. Se tuvo en cuenta el cumplimiento del tratamiento y se tomaron muestras de sangre en la semana 4, 12, 24, 36 y 52 para estudio farmacocinético con cromatografía líquida de alta resolución y con espectrometría de masa.

Resultados

La población para el análisis de intención de tratar (PIT) estuvo integrada por 806 pacientes (605 tratados con FF y 201 con placebo). El estudio de los niveles de cortisol en orina pudo realizarse en 490 pacientes (370 y 120, respectivamente). El 73% de los participantes completó la investigación. El índice de interrupción prematura fue semejante entre los individuos del grupo activo (26%) y placebo (28%). Las características demográficas y basales de ambos grupos fueron semejantes. Los pacientes estuvieron expuestos al FF y al placebo durante un promedio de 310.3 días y 298.9 días, respectivamente.

Se registraron EA en el 77% de los pacientes tratados con FF y en el 71% de los del grupo placebo; la mayoría de los EA fue de intensidad leve o moderada. Los EA más frecuentes fueron cefaleas y rinofaringitis. La epistaxis fue más frecuente entre los individuos que recibieron FF en comparación con aquellos del grupo placebo; en la mayoría de los casos, la epistaxis fue leve (17 sobre 17 episodios en el grupo placebo y 83 sobre 123 en el grupo activo). Treinta y nueve pacientes tratados con FF tuvieron episodios leves y moderados y 1 paciente presentó 2 episodios importantes. La frecuencia de úlceras de la mucosa nasal fue semejante en los individuos de los dos grupos.

El 25% de los pacientes del grupo activo y el 17% de los del grupo placebo tuvieron EA que se consideraron relacionados con la medicación; el más común fue la epistaxis. El 3% de los pacientes tratados con FF y el 2% de los asignados a placebo tuvieron EA graves. No se registraron EA que sugirieran exposición sistémica a los corticoides clínicamente relevante o compromiso del eje HHA. El 6% de los individuos tratados con FF y el 3% de los del grupo control interrumpieron el tratamiento por un EA. En ambos grupos, el que motivó el cese del estudio con mayor frecuencia fue la epistaxis; la interrupción ocurrió durante las primeras 12 semanas en la mayoría de los casos.

Los pacientes que recibieron FF presentaron una excreción de cortisol en orina de 24 horas semejante a la registrada en el grupo placebo. El tratamiento con FF no se asoció con descenso de la eliminación de cortisol en orina de 24 horas. Un paciente de cada grupo presentó cambios electrocardiográficos clínicamente significativos.

La frecuencia de costras, sangrado y úlceras nasales fue levemente superior en los pacientes tratados con FF. Sin embargo, en cada visita, cualquiera de estas manifestaciones fue infrecuente y su incidencia no aumentó con el tiempo. Entre el 1% y 7% de los pacientes del grupo activo y entre el 0% y 4% de los del grupo control presentaron agravamiento del sangrado nasal en comparación con el inicio; los porcentajes en términos de agravamiento de las costras fueron del 4% al 12% y del 0% al 9%, respectivamente. Las úlceras nasales empeoraron en el 2% al 6% de los pacientes del grupo activo y en 0% al 3% de los del grupo control.
El fondo de ojo y el examen con lámpara de hendidura  revelaron pocos cambios, que resultaron semejantes en ambos grupos. Asimismo, la modificación promedio de la presión intraocular fue similar en los sujetos del grupo activo y del grupo control en todos los controles. Ningún paciente tratado con placebo presentó un aumento de la presión intraocular a 21 mm Hg o más, mientras que 12 de los pacientes que recibieron FF presentaron este patrón de cambio. Sin embargo, en todos los casos, la anormalidad se registró en un solo control. En 2 pacientes, se registró una presión de 21 mm Hg o más en la semana 12, con descenso de los valores en los controles siguientes; en otros 10 sujetos, se detectó un valor de 21, 22 o 24 mm Hg sólo en la semana 52. Ningún paciente presentó cataratas subcapsulares posteriores al inicio del estudio; la lesión afectó a 2 pacientes (0.33%) tratados con FF y a 1 (0.5%) que recibió placebo.

El PNST basal promedio fue de 6.1 en los sujetos tratados con FF y de 6.3 en los que recibieron placebo; la mejoría fue superior en el grupo activo. El cambio promedio entre el inicio y la semana 1 a la 52 fue de -2.49 puntos en el grupo placebo y de -3.37 en el activo (diferencia de -0.88; p < 0.0001). El índice de adhesión fue semejante entre ambos grupos. En el 61.4% de los pacientes, la concentración plasmática de FF fue indetectable en cualquiera de los 5 momentos de evaluación. En el 89.7% de los casos en los cuales los niveles plasmáticos de FF superaron los 10 pg/ml (límite inferior de detección del ensayo), este valor sólo se constató en 1 o 2 ocasiones.