Farmacoterapia | 25 JUL 07

Prevención y tratamiento de la hemorragia grave

Un análisis actualizado de la acción y seguridad de la aprotinina, los análogos de la lisina, el factor VII activado recombinante y agentes antifibrinolíticos en la hemorragia excesiva.
Autor/a: Dres. Pier Mannuccio Mannucci, Marcel Levi. Fuente: Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna Prevention and Treatment of Major Blood Loss. N Engl J Med 2007;356:2301-11.
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Referencias
Desarrollo

En el campo de la medicina, la cirugía es la principal causa de hemorragia grave, definida como la pérdida del 20% del volumen total de sangre. En particular, los procedimientos cardiovasculares, el trasplante, las resecciones hepáticas y las intervenciones ortopédicas mayores, incluyendo el reemplazo de cadera y de rodilla y la cirugía de la columna vertebral, se asocian con hemorragia grave. La pérdida excesiva de sangre también puede ocurrir por otras razones, como el trauma. La hemorragia contribuye con casi el 30% de las muertes relacionadas con traumas. El sangrado en sitios críticos, como la hemorragia intracerebral, también representa un problema clínico importante.

La hemorragia grave suele requerir transfusión de sangre. Aun cuando los beneficios de la transfusión superen a los riesgos (por ej., transfusión incompatible, reacciones alérgicas, transmisión de enfermedades y lesiones pulmonares agudas) es importante utilizar estrategias para minimizar el uso de recursos limitados, tales como los productos de la sangre. La estrategia más obvia y probablemente la más efectiva es mejorar las técnicas quirúrgicas y anestésicas. Por ejemplo, el trasplante de hígado, un procedimiento que requería la transfusión de grandes cantidades de productos sanguíneos, en la actualidad solo necesita transfusiones relativamente pequeñas.

En un paciente con hemorragia, también es esencial descartar las anormalidades de la hemostasia, porque son problemas que pueden ser corregidos mediante el aporte de los componentes alterados del sistema hemostático. Sin embargo, los casos de pérdida excesiva de sangre en los cuales las causas no son quirúrgicas ni relacionadas con anormalidades de la hemostasia requieren tratamiento farmacológico, el cual puede estar destinado a la profilaxis preoperatoria para las operaciones que tienen un elevado riesgo de sangrado, y a la corrección de la hemorragia masiva y refractaria. Los medicamentos que han sido más evaluados como agentes hemostáticos incluyen a los antifibrinolíticos análogos de la lisina y a los ácidos aminocaproico y tranexámico; la aprotinina, un inhibidor de la proteasa de origen bovino; y la desmopresina, un análogo sintético de la hormona antidiurética que eleva los niveles plasmáticos de los factores VIII y de von Willebrand. Por otra parte, el factor VII activado recombinante es eficaz en una serie de situaciones clínicas asociadas con hemorragia grave. La seguridad de la aprotinina, el más usado de esos agentes, ha sido cuestionada por los efectos adversos renales y cardiovasculares que produce.

La mayoría de los trabajos con agentes hemostáticos fueron diseñados para evaluar la eficacia terapéutica y no para evaluar sus efectos tóxicos potenciales, de manera que todavía faltan datos sobre la seguridad definitiva de los agentes hemostáticos. Muchos trabajos sobre esos agentes han usado la pérdida de sangre perioperatoria y otros parámetros con puntos finales de poca importancia clínica, mientras que otros estudios no tuvieron el suficiente poder para evaluar la evolución clínica de más importancia, como la mortalidad o la necesidad de una reoperación. 

Los complicaciones trombóticas secundarias a la administración de agentes que potencian la hemostasia son consideradas por lo autores un problema relevante.

Agentes antifibrinolíticos

Aproximadamente el 5% de los pacientes sometidos a cirugía cardíaca requiere la reexploración debido a la excesiva pérdida de sangre; en realidad, la hemorragia durante y después de la cirugía cardíaca es un marcador establecido de mayor morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, para minimizar la pérdida de sangre durante la cirugía cardíaca se suelen usar estrategias farmacológicas. La aprotinina (un inhibidor directo de la enzima fibrinolítica plasmina) es el único fármaco publicado y aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para minimizar los requerimientos de transfusión 77en la operación de bypass de la arteria coronaria. También se utilizan los ácidos aminocaproico y tranexámico, pero no han sido aprobados por la FDA para esta indicación.

Eficacia de los agentes antifibrinolíticos

Luego del primer estudio de 1987, se hicieron más de 70 trabajos aleatorizados y controlados que incluyeron desde 20 hasta 796 pacientes, confirmaron y establecieron la eficacia de la aprotinina para limitar los requerimientos de transfusión de glóbulos rojos, plaquetas y plasma fresco congelado, en pacientes sometidos a cirugía cardíaca. Los autores hicieron un análisis profundo de cuatro trabajos, elegidos por su tamaño y metodología. En un estudio de 796 pacientes asignados al azar para recibir aprotinina o placebo durante el primer bypass de la arteria coronaria, la aprotinina se asoció con menor pérdida de sangre (media [±SD], 664 ± 1.009 ml vs. 1.168 ± 1.022 ml en el grupo placebo). La aprotinina también se asoció con un índice menor de uso de algún producto sanguíneo (40% vs. 58% en el grupo placebo). En un estudio aleatorizado controlado con placebo integrado por 704 pacientes, el tratamiento con aprotinina se asoció con un descenso del promedio de hemorragia perioperatoria (832 ± 50 ml vs. 1.286 ± 52 ml en el grupo placebo) y una reducción en la proporción de pacientes que requirió alguna transfusión (35% vs. 55%). Dos trabajos reclutaron pacientes con mayor riesgo de hemorragia por la indicación de reoperación cardíaca. En promedio, los pacientes que recibieron aprotinina necesitaron entre 1,6 y 2 unidades de productos sanguíneos, mientras que los pacientes que recibieron placebo requirieron entre 10 y 12 unidades.

Hallazgos similares con aprotinina han sido publicados por muchos trabajos controlados con placebo, con una reducción de la pérdida perioperatoria de sangre, de 50 a 1.350 mL y una reducción por un factor de 1,5 a 3 en la proporción de pacientes que requirió alguna transfusión. Los estudios aleatorizados con ácidos tranexámico y aminocaproico son mucho menos numerosos que los trabajos con aprotinina. En el trabajo más grande sobre ácido tranexámico, 210 pacientes fueron asignados al azar para recibir 10 g de ácido tranexámico o placebo. En el primer grupo hubo una reducción del 69% de transfusiones de glóbulos rojos y la proporción de pacientes que requirió alguna transfusión fue 12,5% en el grupo con intervención, comparado con el 31,1% del grupo control.

También se hicieron revisiones de metaanálisis y sistemáticas sobre la eficacia de los agentes antifibrinolíticos. Comparada con el placebo, la aprotinina o el ácido tranexámico, no así el ácido aminocaproico, redujeron la necesidad de transfusión sanguínea en un 30% y ahorraron aproximadamente 1 unidad de sangre por operación. No se hallaron diferencias en la eficacia entre los regímenes con dosis bajas o elevadas de aprotinina, mientras que las dosis variables de los ácidos tranexámico y aminocaproico no permitieron evaluar la relación entre la dosis y la eficacia. En cuanto a los sucesos clínicos más relevantes, el riesgo relativo de reoperación por hemorragia excesiva fue significativamente reducido en los pacientes que recibieron aprotinina, comparado con los que recibieron placebo, aunque el índice de mortalidad no sufrió modificaciones.

Tanto el ácido tranexámico como el ácido aminocaproico disminuyeron en forma significativa esos eventos. Por lo tanto, los resultados de los trabajos controlados y las revisiones indican que los fármacos antifibrinolíticos son agentes hemostáticos efectivos en la cirugía cardíaca. Las reducciones de los requerimientos de transfusión y de las reoperaciones por hemorragia parecen estar confirmadas por los estrechos intervalos de confianza de los cocientes de probabilidad, indicadores de los riesgos relativos. No se hallaron suficientes datos sobre la eficacia que permitan extraer conclusiones definitivas en cuanto al uso de agentes antifibrinolíticos en otras situaciones. 
 
Seguridad de los agentes antifibrinolíticos

Muchos trabajos sobre la eficacia de la aprotinina en la cirugía cardíaca fueron cuestionados y su publicación considerada innecesaria por haberse realizada cuando ya se había establecido su eficacia en el ahorro de transfusiones; en su lugar, dicen los autores, “debían haberse dedicado a estudiar su seguridad.”

Cuando se inhibe un sistema regulador importante como es el fibrinolítico es esperable la aparición de efectos adversos, en particular las complicaciones trombóticas. Esto se aplica en especial en los pacientes sometidos a cirugía cardíaca, porque suelen sufrir una enfermedad aterotrombótica subyacente. Los autores aclaran que en los artículos analizados, ninguno de los efectos adversos examinados aumentó significativamente. Sin embargo, dicen, algunos de los primeros estudios indicaba que la aprotinina podía provocar más casos de disfunción renal posoperatoria, posiblemente por inhibición de la kalikreína y otros vasodilatadores endógenos, dando como resultado una reducción del flujo sanguíneo renal.

Recientemente, un trabajo de observación, no aleatorizado, de 4.374 pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario puso en evidencia el riesgo de efectos adversos graves asociados con aprotinina. Ese estudio que comparó la aprotinina, el ácido aminocaproico y el ácido tranexámico con un grupo sin tratamiento, aplicó un método de ajuste del puntaje de riesgo para equilibrar las covariables y así reducir el sesgo que podría surgir si los pacientes más enfermos recibieron en forma selectiva un agente en vez de otro. Los resultados indicaban que, comparado con el grupo sin tratamiento, la aprotinina (no así los ácidos) duplicó el riesgo de insuficiencia renal grave, aumentó el riesgo de infarto de miocardio o de insuficiencia cardíaca en un 55% y se asoció con casi el doble de riesgo de accidente cerebrovascular u otros eventos cerebrovasculares. Ese estudio confirmó que los tres agentes antifibrinolíticos redujeron la hemorragia en grado similar, pero los efectos adversos fueron muchos más frecuentes con la aprotinina. Luego de su publicación, este estudio abrió un gran debate, por su metodología y el escaso control comparativo con fármacos antitrombóticos e inotrópicos, la duración del bypass cardiopulmonar y la cantidad de sangre transfundida. Pero, otros estudios recientes también informaron efectos renales adversos de la aprotinina.
 
Aunque otras revisiones informaron que los ácidos aminocaproico y tranexámico son seguros, hay que destacar que los trabajos incluidos eran más pequeños que los trabajos que estudiaron la aprotinina. Por lo tanto, dicen los autores, los datos sobre la seguridad no son confiables, en especial con respecto a la trombosis. En la actualidad, el Blood Conservation using Antifibrinolytics: un trabajo aleatorizado en una población sometida a cirugía cardíaca (Randomized Trial in a Cardiac Surgery Population) o estudio BART, que todavía está incorporando pacientes, está diseñado para enrolar 2.970 pacientes con indicación de cirugía cardíaca de alto riesgo, para determinar si la aprotinina es superior a los ácidos aminocaproico o tranexámico para reducir el riesgo de hemorragia posoperatoria masiva. Los puntos finales secundarios son la mortalidad general y los efectos adversos como la enfermedad cardiovascular y la insuficiencia renal.

Por todos l

 

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