Pregabalina en formas parciales de epilepsia

Introducción y objetivos

Desde 1990 se han aprobado ocho nuevas drogas antiepilépticas (DAE). No obstante, en muchos pacientes el control de las crisis aún es dificultoso y algunos experimentan efectos adversos que interfieren en su desempeño cotidiano. Se sabe que aproximadamente el 30% de los pacientes presenta control inadecuado de las crisis aunque reciban la combinación de DAE con mecanismos de acción complementarios. Esto sugiere la necesidad de nuevas DAE, las cuales deben mostrar ventajas de eficacia, tolerabilidad, seguridad o perfil farmacocinético.

La pregabalina es un agente con actividad ansiolítica, analgésica y anticonvulsivante, que se une fuertemente a la subunidad proteica a2-d de los canales de calcio dependientes de voltaje. De esta manera, disminuye la entrada de calcio a las terminales nerviosas y la liberación de diferentes neurotransmisores como el glutamato, la noradrenalina y la sustancia P. La droga no es activa sobre los receptores gabaérgicos A y B y no modifica la actividad del ácido g-aminobutírico (GABA). En estudios preclínicos, se demostró su actividad ansiolítica y su potencia superior en comparación con gabapentina en modelos de epilepsia y dolor. Asimismo, en modelos animales, la pregabalina tiene efectos inhibitorios ante las crisis inducidas por la terapia electroconvulsiva o por agentes como el pentilentetrazol.

En cuanto al perfil farmacocinético, la biodisponibilidad media es superior al 90% y su vida media de eliminación varía entre las 5.5 y las 6.7 horas, independientemente de la dosis administrada. La droga no es metabolizada en el hígado, no se une a las proteínas plasmáticas y se excreta por vía renal. Hasta el momento, no se detectaron interacciones de importancia con otras drogas. El objetivo del presente estudio fue evaluar si hay una relación de tipo dosis-respuesta asociada con la pregabalina y caracterizar la tolerabilidad de la droga al iniciar su administración sin titulación.

Pacientes y métodos

El diseño del estudio fue a doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo y de 12 semanas de duración. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir terapia complementaria con 50, 150, 300 o 600 mg/día de pregabalina durante 12 semanas o placebo. La dosis se administró desde el inicio del tratamiento, sin aumento progresivo. Además, los pacientes debían continuar con su terapia antiepiléptica previa, salvo que existiesen efectos adversos graves. Después de esta fase a doble ciego, se permitió la continuación de la terapia complementaria con pregabalina, según la preferencia del paciente.

Los pacientes tenían entre 12 y 70 años, eran ambulatorios y habían presentado al menos 3 crisis parciales observables durante el mes previo y al menos 6 crisis parciales refractarias durante las 8 semanas previas a la detección sistemática. La enfermedad debía ser refractaria a la administración de dosis máximas de al menos 2 DAE y los pacientes no debían recibir más de 3 DAE.

La frecuencia y el tipo de crisis se determinaron por la confección de diarios de registro completados por los pacientes o sus cuidadores y clasificados según la International Classification of Epileptic Seizures. Además, se registró la aparición y las características de los efectos adversos relacionados con el tratamiento, los cuales se clasificaron mediante el Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Event Reaction Terms (COSTART IV). Asimismo, se efectuaron análisis de laboratorio, exámenes físicos, neurológicos y oftalmológicos.

Resultados

Participaron 453 pacientes, divididos en 5 grupos, que recibieron placebo o diferentes dosis de pregabalina. No hubo diferencias demográficas significativas entre los grupos. La media de edad al momento del diagnóstico fue de 14 años y la duración media de la epilepsia, de 25 años. La media inicial de crisis fue de 10 cada 28 días. En general, el 49.9% de los pacientes tomaba 2 DAE concomitantes y el 19.6% tomaba 3, principalmente carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, valproato, topiramato y tiagabina.

El porcentaje de disminución de la frecuencia de las crisis entre el inicio y el final del estudio fue del 7%, 12%, 34%, 44% y 54% para los pacientes tratados con placebo o con pregabalina en dosis de 50, 150, 300 o 600 mg/día, respectivamente. El índice de respuesta, es decir, la disminución de las crisis mayor o igual al 50%, fue superior en comparación con el placebo para los pacientes tratados con 150, 300 o 600 mg/día de pregabalina. Además, se observó una relación dosis-respuesta. La falta de eficacia produjo la interrupción del tratamiento en el 5% de los pacientes tratados con placebo y en el 1.1%, 1.1%, 2.2% y 4.5% de los pacientes tratados con 50, 150, 300 o 600 mg/día de pregabalina, respectivamente. No se observaron diferencias de eficacia asociadas con el tipo de crisis convulsiva y la dosis administrada.

La mayoría de los efectos adversos fueron leves a moderados, no provocaron la interrupción del estudio y se resolvieron durante éste. Los efectos adversos neurológicos se relacionaron con la dosis administrada y, en general, no produjeron la interrupción del tratamiento. Los más habituales fueron mareos y somnolencia, observados con mayor frecuencia después del inicio del tratamiento con pregabalina en comparación con el inicio del tratamiento con placebo. La media de duración de los mareos fue de 11 a 14 días para los pacientes tratados con pregabalina y de 7 días para los que recibieron placebo. En cambio, la media de duración de la somnolencia fue superior para los pacientes tratados con placebo o con 150 mg/día de pregabalina respecto de los grupos restantes. Los mareos produjeron la interrupción del tratamiento en el 4.2% de los pacientes y el insomnio, en el 3.1%. La administración de pregabalina se asoció con una incidencia de aumento ponderal relacionado con la dosis que sólo provocó