Bajo colesterol asociado a HDL y enfermedad cardiovascular

Introducción

La conjunción de varios factores –dislipidemia, inflamación y trombosis– interviene en la progresión de la aterosclerosis. Las guías de prevención de enfermedad cardiovascular (ECV) enfatizan en la reducción del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) de acuerdo con los niveles recomendados. No obstante en ciertos pacientes con ECV sin elevación del LDLc, otras lipoproteínas podrían desempeñar un papel en la progresión de la aterosclerosis.

Los pacientes con enfermedad coronaria (EC) suelen presentar bajos niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). Además, los niveles de HDLc inferiores a 35 mg/dl constituyen el segundo factor de riesgo más frecuente en hombres con EC prematura.

Si bien las guías del Nacional Colesterol Education Program (NCEP) reconocen el bajo nivel de HDLc (< 40 mg/dl) como factor de riesgo de EC, no plantean su elevación como meta terapéutica y consideran valores de HDLc > 60 mg/dl como factor de riesgo negativo. No obstante, el HDLc ha recibido creciente atención como objetivo potencial del tratamiento a partir de la demostración por el estudio VA-HIT de que la elevación de HDLc con gemfibrozil se asocia con reducción de los eventos cardiovasculares (CV) en un 22%.

Debido a la eficacia de las estatinas para disminuir el LDLc, estas drogas son la terapia de primera línea para el tratamiento de la dislipidemia. Además, incrementan el HDLc.

Papel del HDLc en la aterosclerosis

Las HDL comprenden varias partículas clasificadas de acuerdo con su tamaño y contenido lipídico. La HDL naciente, que contiene apolipoproteínas (apo) y fosfolípidos, es secretada por el hígado e intestino y capta colesterol libre, que es esterificado y constituye el centro lipídico de partículas HDL más grandes. La principal apo asociada con HDL es la apo AI. Existen 2 subfracciones de la HDL: partículas HDL2 grandes y ricas en lípidos (cardioprotectoras) y HDL3 pequeñas y densas (asociadas con riesgo de EC). Una pequeña fracción existe como pre-beta HDL que contiene pocos lípidos y podría ser la más activa para captar colesterol periférico.

El tamaño de las partículas de HDL está influenciado por factores genéticos. Ciertos individuos longevos con baja prevalencia de ECV y síndrome metabólico presentan partículas grandes de HDL y LDL como resultado del polimorfismo del gen que codifica para la colesterol éster transferasa (CETP). La variabilidad de los niveles de HDLc refleja principalmente modificaciones en la subfracción de HDL grandes. Las concentraciones de HDL grandes son insignificantes con valores de HDLc < 40 mg/dl pero aumentan con valores crecientes de HDLc.

El transporte reverso de colesterol es un mecanismo por el cual el colesterol es retirado de áreas de acumulación de lípidos como lesiones y, de este modo, protege contra la aterosclerosis. Las HDL cumplen un papel fundamental en el transporte reverso de colesterol hacia el hígado, donde se reutiliza o se excreta. La captación de fosfolípidos y colesterol no esterificado por las pre-beta HDL de tejidos periféricos depende parcialmente de la proteína ABCA1 (ATP-binding casette) y de su ligando apo AI. El exceso de colesterol es removido de los tejidos periféricos y esterificado por la enzima lecitín-colesterol acil transferasa (LCAT) con la participación de apo AI como cofactor. El colesterol puede ser luego transferido a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y LDL por la CETP o captado por el hígado mediante receptores depuradores tipo 1 de clase B (SR-BI). 

Además del transporte reverso de colesterol, las partículas HDL podrían ser beneficiosas por otras propiedades. En las etapas iniciales de la aterosclerosis, los monocitos ingresan a la pared arterial en sitios donde la función endotelial está alterada. Los macrófagos resultantes acumulan LDL oxidada y dan origen a las células espumosas. Las HDL pueden proteger contra este proceso debido a sus efectos positivos sobre la función endotelial.

Además, HDLc previene la modificación oxidativa de las LDL, posiblemente a través de la actividad de las enzimas asociadas a HDL como paraoxonasa junto con la inhibición de la óxido nítrico sintetasa. Las partículas de HDL pequeñas presentan mayor actividad antioxidante que las grandes. Las partículas HDL3 tienen efectos antiinflamatorios por la inhibición de la esfingosina-quinasa y pueden inhibir la activación de la transcripción del factor nuclear kappa B. Las HDL inhiben la expresión de moléculas de adhesión y la migración de monocitos a través de la pared de la aorta en respuesta a las LDL modificadas y también pueden proteger contra complicaciones trombóticas del ateroma que conducen al síndrome coronario agudo (SCA). HDL y apo AI aumentan la producción y vida media de la prostaciclina y protegen a los eritrocitos contra la actividad procoagulante.

HDLc: ¿marcador terapéutico o de riesgo de EC?

Los datos epidemiológicos muestran que los bajos niveles plasmáticos de HDLc representan un factor de riesgo para EC, aun luego del ajuste para otros factores de riesgo.
Por el contrario, un aumento del nivel de HDLc de 1 mg/dl se asoció con disminución del riesgo de EC del 2% a 3%. En estos estudios, el HDLc presentó igual magnitud que el LDLc como factor de riesgo de EC. Los resultados del estudio cardiovascular de Quebec mostraron que los pacientes con enfermedad cardíaca isquémica presentaban mayor prevalencia de HDLc bajo en comparación con aquellos sin esta patología.

En otro estudio, los niveles de HDLc < 35 mg/dl se asociaron con aumento de 6 veces del riesgo de mortalidad por ECV en comparación con los niveles > 45 mg/dl en hombres con ECV preexistente. Si bien el HDLc y LDLc presentan similar poder predictivo para mortalidad por ECV en hombres, en las mujeres la mortalidad por ECV parece tener asociación más estrecha con los niveles de HDLc. Aún debe determinarse el grado en que la asociación inversa entre HDLc y riesgo de ECV es causa o resultado de otros factores asociados con HDLc bajo.

Los bajos niveles de HDLc suelen as