Manía Aguda | 11 JUL 07

Aripiprazol para los episodios maníacos del trastorno bipolar tipo I

Este agente ha mostrado eficacia rápida y sostenida en el tratamiento de la manía aguda y en la prevención a largo plazo de las recaídas.

Introducción

El trastorno bipolar se caracteriza por episodios maníacos recurrentes o mixtos, intercalados con episodios de depresión. Durante el período maníaco, los pacientes presentan un estado de ánimo eufórico, pensamientos rápidos y sensación de grandeza o de poder, concentración y juicio pobres, y una menor necesidad de dormir.

Aquellos casos con episodios mixtos presentan síntomas de depresión o de manía en forma simultánea, o alternan con frecuencia entre éstos durante el curso del día. Se estima que la prevalencia del trastorno bipolar tipo I en adultos de los EE.UU. es del 1%.

Aunque en la actualidad no existe cura para este trastorno, la mortalidad y morbilidad asociadas con la enfermedad pueden disminuir con el tratamiento. Según las guías más recientes, los episodios mixtos o maníacos pueden tratarse inicialmente con antipsicóticos (preferentemente con los atípicos nuevos, debido a su perfil de tolerancia más favorable) y/o con estabilizadores del estado de ánimo como litio, carbamazepina y valproato semisódico. Los antipsicóticos están recomendados en pacientes con episodios maníacos o mixtos con características psicóticas.

En esta revisión, las autoras centran su atención en el empleo potencial de un antipsicótico atípico nuevo, el aripiprazol, para el tratamiento de pacientes con trastorno bipolar tipo I que padecen episodios maníacos agudos o mixtos.

Perfil farmacodinámico  

El aripiprazol es una quinolinona altamente liposuble clasificada como estabilizadora del sistema dopamina-serotonina. Tiene activad agonista parcial sobre los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT1A y antagonista sobre los receptores 5-HT2A, según lo demostrado en estudios in vivo e in vitro.

El metabolito principal, llamado dihidroaripriprazol, supuestamente contribuye a la actividad de la droga, aunque en un grado menor. Ambos compuestos, presentan afinidad similar por los receptores dopaminérgicos D2. El aripiprazol posee además una afinidad moderada por los receptores alfa-1 adrenérgicos y por los histaminérgicos H1. Esta afinidad es insignificante para los receptores muscarínicos M1, lo que sugiere que el riesgo de hipotensión ortostática, estimulación del apetito y de efectos adversos anticolinérgicos debería ser relativamente bajo.

Perfil farmacocinético

En esta sección se aportan datos sobre las propiedades farmacocinéticas del aripiprazol administrado una vez al día en voluntarios adultos sanos, en pacientes con esquizofrenia y en personas con deterioro grave de la función renal (depuración de creatinina menor de 30 ml/min) o hepática (clases A, B o C de Child-Pugh) y en poblaciones determinadas según la edad (entre 18 y 64 años y mayor de 65), sexo, raza y tabaquismo. No existen datos disponibles sobre la farmacocinética de la droga en pacientes con trastorno bipolar tipo I.

Este agente es bien absorbido por vía oral (biodisponibilidad absoluta del 87%); el grado de absorción no se ve afectado por el momento de la administración (a la mañana o noche), o por la presencia de alimentos.

Las concentraciones plasmáticos pico se alcanzan entre las 3 y 5 horas luego de la administración en voluntarios sanos y la concentración en estado de equilibrio se logra dentro de los 14 días de empleo diario. La absorción es dependiente de la dosis, y se metaboliza por las isoenzimas 2D6 y 3A4 del citocromo P450. El metabolito principal representa el 40% de la dosis circulante del aripiprazol.

En voluntarios sanos, la vida media de eliminación terminal (t1/2) luego del empleo de entre 5 y 30 mg diarios durante 14 días fue de 47-68 horas.
Se elimina principalmente en forma de metabolitos; el aripipripazol sin cambios eliminado por materia fecal o por la orina representa aproximadamente el 18% y menos del 1% de la dosis oral marcada con radioisótopos.

La dosis de este antipsicótico debe ajustarse en caso de administrase junto con drogas inductoras o inhibidoras de la actividad del citocromo P450; su coadministración con dosis terapéuticas de famotidina, valproato de sodio, semisódico o litio no provocó interacciones farmacocinéticas clínicas de relevancia.

No se requieren ajustes de las dosis según el sexo, edad, raza, tabaquismo o función renal de los pacientes.

Ensayos terapéuticos    

La eficacia de la monoterapia con 15 a 30 mg de aripiprazol ingeridos en una toma diaria en la manía asociada con el trastorno bipolar tipo I se evaluó en tres ensayos estadounidenses multicéntricos controlados con placebo y de tres semanas de duración, en un ensayo multicéntrico internacional controlado con haloperidol de 12 semanas, y en un ensayo de prevención de recaídas de 26 semanas. Uno de los estudios de 3 semanas, que incluyó 262 pacientes, ha sido publicado; los resultados de otro ensayo de la misma duración (con 272 participantes), del estudio comparativo de 12 semanas (con 347 pacientes) y del ensayo de 26 semanas (con 162 participantes) están disponibles como posters o resúmenes.

En los ensayos de 3 semanas controlados con placebo y en el de 12 semanas controlado con 10 mg diarios de haloperidol, se incluyeron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de trastorno bipolar tipo I según los criterios del DSM-IV y que presentaban un episodio de manía agudo o uno mixto con un puntaje total según la Young Mania Rating Scale (YMRS) > 20. El ensayo de prevención incluyó pacientes con este mismo trastorno que habían completado el tratamiento con aripiprazol en forma reciente o que habían padecido un episodio maníaco.

La medida primaria de eficacia en los estudios de 3 semanas fue el cambio medio con respecto al puntaje inicial de YMRS, la respuesta al tratamiento, definida como el descenso > 50% del puntaje inicial YMRS en el ensayo controlado con haloperidol, o el tiempo transcurrido hasta la recaída de los síntomas en el estudio de prevención.

Comparación con placebo en casos de manía aguda  

Los pacientes que requirieron internación por un episodio de manía aguda o un episodio mixto del trastorno bipolar tipo I fueron aleatorizados para recibir 15 o 30 mg diarios de aripiprazol (con posibilidad de reducir la dosis para mejorar la tolerancia según fuese necesario) o placebo. Estos participantes permanecieron internados durante al menos las dos primeras semanas de terapéutica; al finalizar este período, recibieron tratamiento según los puntajes de la Clinical Global Impression-Bipolar Version (CGI-BV). Si este último puntaje indicó mejoría, se permitió la baja y el seguimiento ambulatorio. Si, por el contrario, dicho puntaje indicó ausencia de mejoría o empeoramiento, el paciente continuó internado y fue retirado del tratamiento doble ciego y se el ofreció un régimen abierto con aripiprazol durante la tercera semana del ensayo. No se permitió el empleo de otros agentes psicotrópicos, a excepción de lorazepam. Para el control de los síntomas extrapiramidales, se pudo emplear benzatropina o una droga similar.

El descenso promedio

 

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