Mesotelioma maligno

La incidencia de este tumor se está incrementando en el mundo entero como resultado de la amplia exposición al asbesto.

Características clínicas

El ochenta por ciento de los pacientes con mesotelioma maligno son varones y se presentan comúnmente con un derrame pleural asociado a falta de aire y a menudo acompañado por dolor torácico (más del 60% de los pacientes).

La combinación de un derrame pleural de causa no explicable y dolor torácico debe aumentar la sospecha de un mesotelioma maligno aunque los hallazgos citológicos iniciales sean negativos. La pérdida de peso y la fatiga son comunes en las etapas tardías del paciente con mesotelioma maligno pero no son tan frecuentes en el comienzo (apareciendo en el 30% de los pacientes). Aunque el diagnóstico citológico puede ser realizado en forma rápida, usualmente no se diagnostica hasta 2 o 3 meses luego del comienzo de los síntomas. Retrasos de esta magnitud son habituales en centros en los cuales no con experiencia en esta enfermedad. A veces puede ser diagnosticado en forma accidental al realizar una radiografía de tórax de rutina.

La característica de presentación más común del mesotelioma peritoneal maligno es la distensión debido a la ascitis, dolor abdominal y ocasionalmente  alteración orgánica como la obstrucción intestinal. Además del peritoneo y la pleura el mesotelioma puede aparecer en otras superficies serosas como el pericardio y la túnica vaginal. Debido a que el mesotelioma maligno se desarrolla en forma encubierta dentro de las cavidades corporales, los pacientes generalmente ya presentan una gran extensión de crecimiento tumoral al momento de buscar ayuda médica. Sin embargo la metástasis raramente son las causas de muerte.

La invasión local, la cual es bastante común, produce un agrandamiento de los nódulos linfáticos y puede llevar a una obstrucción de la vena cava superior, taponamiento cardíaco, extensiones subcutáneas y compresión medular. La diseminación miliar del mesotelioma maligno también puede ocurrir. El pulmón contralateral o la cavidad peritoneal pueden ser invadidos por el mesotelioma pleural en el 10-20% de los casos.
El signo físico más común del mesotelioma maligno en el tórax está relacionado a la efusión (derrame pleural o ascitis). Las uñas en vidrio de reloj o “clubbing” ocurren en menos del 1% de los casos. Cuando el mesotelioma pleural progresa, el sitio afectado se fija y no puede expandirse. Tal fijación de la pared torácica puede llevar a la producción de una neumonía. El signo físico en pacientes con mesotelioma peritoneal es típicamente la distensión y la ascitis. Las masas subcutáneas están casi siempre asociadas con una intervención médica previa y ocurren en heridas de toracotomías y sitios de drenajes previos.

Lo que se conoce como “síndrome canceroso” que consiste en pérdida de peso, fatiga, caquexia, fiebre y sudores nocturnos, trombocitosis, hipoalbuminemia, elevación de la eritrosedimentación y anemia es poco común de observar al momento del diagnóstico, pero a menudo se desarrolla en el curso tardío de los pacientes con mesotelioma maligno.
Hay evidencia de que este síndrome se debe a la interleukina 6 circulante y puede ser revertido, por lo menos en animales, aún cuando el crecimiento del tumor continue sin cambios.

Causas

El asbesto es el principal carcinógeno asociado con el mesotelioma maligno. Incluso el mespotelioma maligno era raro antes del uso generalizado del asbesto. En 1960 se reportó evidencia convincente de la relación entre el mesotelioma maligno y la exposición al asbesto tanto accidental como ocupacional, basados en datos de Sudáfrica.
Hay dos principales formas de asbestosis: fibras largas finas conocidas como a anfíbolas, un tipo de las cuales se llamadas azules y otras llamadas crisotilos o fibras blancas. Aún se debate si sólo las fibras anfíbolas causan el mesotelioma maligno o si los crisotilos pueden también causar esta enfermedad. La evidencia actual particularmente por medio de estudios de microscopía electrónica apoya la hipótesis de que las fibras crisotilo por sí mismas pueden ser causa esta enfermedad.

Los mesoteliomas malignos se inician con mayor frecuencia en la superficie parietal del mesotelio pleural que en la superficie viceral.
El virus 40 de simio (SV40) un virus ADN, ha sido implicado como un cofactor en la aparición del mesotelioma maligno. Este virus es un potente oncogen tanto en humanos como en roedores actuaría bloqueando la expresión de genes supresores tumorales.
Las secuencias de ADN de este virus han sido halladas en tumores de cerebro, óseos, linfomas y mesoteliomas malignos así como en proliferaciones mesoteliales atípicas y lesiones superficiales no invasivas del mesotelio. Hay evidencia que el SV40 puede haber sido transmitido en forma inadvertida a los humanos a través de vacunas inyectables contra la poliomielitis hace 35-50 años. Sin embargo la participación de este virus no ha podido ser probada y permanece controvertida. En raros casos el mesotelioma maligno puede ser causado por radiación.

Características epidemiológicas

La creciente incidencia en el mundo del mesotelioma maligno no se espera que pique por otros 10 a 20 años. Es posible que la incidencia del mesotelioma maligno ya haya alcanzado su pico en los estados Unidos, mientras que los picos anticipados en Europa y Australia no pronostican su aparición por otros 10 a 15 años.
En Japón y otros países no occidentales en los cuales la gran utilización de asbesto ocurrió tardíamente con respecto a los países de occidente hay un retraso en el pico de incidencia de esta enfermedad. Hay una gran preocupación por el aumento de la utilización de asbesto en países en vías de desarrollo, pudiendo resultar esto en un aumento del número de casos de mesotelioma maligno por muchas décadas, a menos que se realicen fuertes controles de salud ocupacional.

El mesotelioma maligno ha ocurrido en tres principales cohortes de personas expuestas al asbesto. Los casos iniciales ocurrieron en personas directamente expuestas al asbesto en su trabajo, especialmente aquellos expuestos al asbesto azul en la minería o molienda.
La más clara muestra de esta exposición se ha observado en las mimas de Australia (Wittenoom) uno de los peores desastres industriales de la historia. No sólo se vieron afectados los mineros, sino también los niños que jugaban en los patios de los colegios o lugares de recreo que se encontraban cubiertos por fibras de asbesto blandas en lugar de pasto.

Esto produjo una epidemia de mesoteliomas en adultos jóvenes. Posteriormente enfermedades relacionadas al asbesto fueron observadas en otros trabajadores expuestos en forma tardía en la cadena de manufactura y uso de los productos con asbesto como plomeros, carpinteros, personal de defensa e instaladores de aislamientos de asbesto.
Un tercer grupo de gente afectada, que representa alrededor de un 20-30% de los casos actuales de mesotelioma maligno, consiste en aquellos que fueron expuestos a fibras de asbesto liberadas a la atmósfera en los países industrializados.
Se han reportado formas familiares de mesotelioma maligno mostrando un posible patrón autosómico dominante en sujetos de Cappadocia, Turkía.

Patogénesis

Las células mesoteliales normalmente facilitan el libre movimiento de las superficies pleurales durante la respiración a través de glucoproteínas lubricantes.  Estás células fácilmente proliferan en respuesta a la injuria y a los factores de crecimiento. Se presume que las fibras de asbesto inducen mutaciones en muchas de las 2 millones de células endoteliales de los humanos adultos.

Hay cuatro procesos principales por los que se ve afectada la pleura.
Primero, las fibras de asbesto pueden irritar la pleura. La forma de estas fibras, particularmente la relación de su largo con su ancho, determinan la profundidad de penetración en el pulmón y la posibilidad de inducir cáncer. Las fibras luego de penetrar irritan la pleura e inducen enfermedad por cicatrices (placas) o un franco proceso maligno (mesotelioma maligno).

Segundo, las fibras de asbesto pueden penetrar el huso mitótico de las células y por lo tanto alterar la mitosis, resultando en una aneuploidia y otras formas de daño cromosómico.
Tercero, el asbesto induce la producción de especies reactivas de oxígeno relacionadas al hierro que causan daño al ADN.

Cuarto, el asbesto induce la fosforilación de la proteína mitógena activada (MAP) quinasa y de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) 1 y 2. La fosforilación de estas quinasas aumenta la expresión de los proto-oncogenes de respuesta-temprana que codifican miembros de FOS-JUN y familias de proteínas activadoras 1.

Biología

Estudios citogenéticos convencionales han sido utilizados para investigar la patogenia del mesotelioma maligno. Cariotipos anormales a menudo con extensa aneuploidia y reorganizaciones estructurales han sido descriptos para un número de locus genéticos.
La pérdida del cromosoma 22 es el cambio grosero más comúnmente observado, pero las reorganizaciones estructurales del 1p, 3p, 9p, y 6q a menudo han sido también detectadas.
Varios modelos animales de mesotelioma maligno principalmente en ratas y ratones han sido descriptos y han probado ser de utilidad para la prueba de nuevas terapéuticas.
Seis características son comunes a la mayoría de las células cancerígenas y hay evidencia de que estas seis características se encuentran en el mesotelioma maligno.
Estás son aumento o falta de regulación del crecimiento, inmortalización por acción de la telomerasa, ausencia de genes de supresión tumoral, inducción de procesos antiapoptóticos, aumento de la angiogénesis y las interacciones y regulación con el medio ambiente.

Avances en el diagnóstico

El diagnóstico rápido y exacto del mesotelioma maligno es importante para una rápida terapéutica y por razones medicolegales. Uno de los problemas más frecuentes es la diferenciación con el adenocarcinoma.

Análisis citológicos

En el 38 al 84% de los casos se obtiene evidencia citológica del mesotelioma maligno a través del líquido pleural o ascítico.
En algunos pacientes para llegar al diagnóstico se requieren muestras obtenidas del tumor por aspiración con aguja fina especialmente cuando no hay derrame.
Un grupo de marcadores inmunohistoquímicos son de utilidad como la calretinina o el antígeno 1 del tumor de Wilms (WT1) que permite determinar si el tejido es mesotelial.
El segundo paso es la utilización del antígeno de membrana epitelial (EMA; también conocido como CA15-3 y mucina 1) para determinar si el tejido es maligno.
En manos experimentadas el análisis citológico es suficiente como para realizar el diagnóstico, con un alto nivel de confianza en aproximadamente el 80% de los casos de mesotelioma maligno.

Análisis histopatológicos

Debido a que los hallazgos citológicos pueden no ser concluyentes se requiere de una biopsia tumoral. La biopsia con aguja de Abrams es menos efectiva en alcanzar resultados positivos que la biopsia toracoscópica directa. Las tinciones con citoqueratina ayudan a confirmar la invasión y a distinguir al mesotelioma maligno del sarcoma y del melanoma.
El mesotelioma se distingue del adenocarcinoma por medio de la utilización de anticuerpos específicos.

El mesotelioma maligno se caracteriza por la presencia de tinciones para EMA, calretinina, WT1, citoqueratina 5/6, HBME-1 (un anticuerpo contra las células mesoteliales) y mesotelina (más del 85% de los mesoteliomas malignos epitelioides son positivos para mesotelina) y la ausencia de tinciones para antígenos como el carcinoembrionario, factor de transcripción tiroideo-1, glucoproteínas tumorales B72.3, MOC-31 y Ver-EP4; y las glucoproteínas epiteliales BG8.

La microscopía electrónica es un método adicional de utilidad para distinguir al mesotelioma maligno del adenocarcinoma o distinguir mesotelioma desmoplásico o sarcomatoide de una pleu