Síndrome nefrogénico de antidiuresis inapropiada

El síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SSIHA) es una causa común de hiponatremia. Basados en la descripción de dos casos pediátricos y los hallazgos de laboratorio, los autores sostienen la hipótesis de que se producen mutaciones en el gen del receptor de vasopresina V2 (V2R).

La homeostasis de los líquidos depende de la ingestión adecuada de agua, controlada por un mecanismo de la sed intacto y la excreción urinaria de agua libre, mediada por la secreción adecuada de vasopresina arginina (también denominada hormona antidiurética, AVP). La AVP ejerce su acción antidiurética uniéndose al V2R, un receptor unido a la proteína G, sobre la membrana basal lateral de las células epiteliales en los túbulos colectores del riñón. El ligando activa el V2R, estimulando la adenilato ciclasa por medio de las proteínas Gs. El aumento resultante del AMP cíclico intracelular promueve el transporte de vesículas intracelulares conteniendo aquaporin-2 hacia la membrana apical de las células del túbulo colector, aumentando así la permeabilidad acuosa e induciendo la antidiuresis.

Los trastornos clínicos del balance del agua son comunes habiéndose descrito alteraciones en muchos pasos de esta vía. La deficiencia de AVP se asocia con defectos de la concentración de la orina, por causas nefrogénicas, como la ligada a X, la inactivación de las mutaciones en el V2R o lesiones recesivas o dominantes autosómicas de la aquaporina-2. Por otra parte, el SSIHA se manifiesta como una incapacidad para excretar el agua libre, con una concentración inapropiada de la orina e hiponatremia, hipoosmolalidad y natriuresis. El SSIHA ocurre con euvolemia, sin evidencia de enfermedad renal o deficiencia de tiroxina o cortisol. Aunque suele ser transitorio, el SSIHA puede ser crónico y asociarse con el uso de fármacos o una lesión en el sistema nervioso central o el pulmón. Los niveles de AVP podrían no ser medidos pero el radioinmunoensayo reveló que el SSIHA suele asociarse con niveles séricos elevados de AVP

*Para convertir valores de: creatinina a micromoles/L, multiplicar por 88,4;
N ureico a micromoles/L, por 0,357; aldosterona a nanomoles/L, multiplicar
por 0,0277; AVP a picomoles, multiplicar por 0,923; tiroxina libre a picomoles/L,
por 12,87; cortisol a nanomoles/L, por 27,59; fibrinógeno a micromoles por litro,
por 0,0294
‡ Valor obtenido durante un episodio de hiponatremia, luego de la presentación
inicial
◊ Los valores basales fueron obtenidos en ocasiones diferentes

Ninguno de los niños tenía antecedentes familiares de hiponatremia o de un síndrome símil SSIHA y no eran hermanos. La madre del paciente 1, que era heterocigota para una mutación de AVPR2, tenía natremia normal con una osmolalidad sérica y urinaria de 293 y 795 mOsm/kg, respectivamente.
Métodos

Se estudió la secuencia del DNA del gen V2R de ambos pacientes y se identificaron mutaciones, con alteraciones en el codón 137 de la arginina a cisteina o leucina.

Otros métodos de estudio utilizados, y cuyo detalle puede consultarse en el original, fueron la construcción del constructo de expresión de vasopresina (habiéndose confirmado las mutaciones por secuenciación directa) y el cultivo de células y transfección transitoria.

Resultados

Se aisló el DNA genómico de ambos niños y sus madres y se secuenció el gen V2R, AVPR2. Este gen está ligado a X y por lo tanto el DNA paterno no es informativo. Cada paciente era portador de una mutación en el codón 137 del AVPR2.

Los resultados de los estudios indican que la mutaciones nuevas halladas crean un V2R activo constitutivamente y explica la hiponatremia con aumento de la osmolalidad urinaria observados en los dos pacientes. La enfermedad de ambos pacientes es clínicamente similar al SSIHA, a pesar del hecho de que los niveles de AVP son indetectables.

Los autores afirman que las nuevas mutaciones halladas causan la activación constitutiva del receptor y posiblemente sean la causa del cuadro clínico símil SSIHA de los pacientes, al cual los autores denominaron “SNAI.”

Discusión

Los receptores unidos a la proteína G constituyen la familia de genes de receptores más grande involucrada en la transducción de señales y son responsables de la regulación de muchos procesos fisiológicos. Muchas enfermedades están causadas por mutaciones en los receptores unidos a la proteína G. Para algunos de ellos, un estado de enfermedad particular ha sido atribuído a la inactivación de mutaciones que hacen que los receptores no respondan al ligando, mientras que una condición contraria ha sido ligada a la mutaciones de ganancia de función, dando como resultado una activación constitutiva.

Aunque se han descrito muchas mutaciones inactivantes diferentes del V2R ligadas a X, causantes de diabetes insípida nefrogénica, los autores sostienen que hasta el momento no se han publicado mutaciones activantes del V2R producidas en forma natural. Los dos casos aquí publicados se caracterizan por SSIHA crónica con niveles de AVP indetectables, constituyendo un ejemplo nuevo de mutaciones con ganancia de función causadas por mutación homicigota del V2R. De acuerdo con estos hallazgos, los autores proponen denominar a todas las afecciones símil SSIHA como síndromes de antidiuresis inapropiada, considerando a estos dos casos como subtipos. Los autores afirman que estos dos casos son lo únicos ejemplos publicados en los cuales las mutaciones afectan