Efectos del sildenafil oral en la hipertension pulmonar

La hipertensión arterial pulmonar (HP) es una enfermedad progresiva que, tanto en adultos como en niños, conduce inexorablemente a la insuficiencia ventricular derecha y a la muerte. Las opciones terapéuticas comprenden la infusión endovenosa continua de prostaciclinas, bloqueantes orales de los canales de calcio y anticoagulantes; las terapias más nuevas incluyen bloqueantes de los receptores de endotelina, inhalación continua de óxido nítrico (ON) y prostaciclina y análogos por vía inhalatoria. Las desventajas del uso de algunos de estos tratamientos comprenden el costo, las reacciones adversas sistémicas, complicaciones asociadas con la permanencia durante un tiempo prolongado de catéteres endovenosos y la HP de rebote. Recientemente se demostraron los efectos vasodilatadores de los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 en animales con HP experimental, seres humanos con HP primaria y secundaria y voluntarios sanos con vasoconstricción pulmonar hipóxica. La fosfodiesterasa tipo 5 es una enzima abundante en el lecho vascular pulmonar (células del músculo liso) y tiene regulación en más (upregulation) en la HP. El sildenafil es un inhibidor altamente selectivo y potente de la isoenzima fosfodiesterasa tipo 5 específica del GMP cíclico. A nivel celular la vasodilatación involucra alteraciones en las señales de calcio, lo que se debe, en parte, a la apertura de los canales BKCA en seres humanos con HP.

Los autores postularon que el sildenafil oral puede disminuir los síntomas de HP y mejorar la hemodinamia vascular pulmonar de manera selectiva en niños con HP crónica. Por lo tanto, los objetivos de este estudio fueron evaluar los efectos de la administración oral prolongada de sildenafil sobre la capacidad de ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos) y la hemodinamia pulmonar en este tipo de pacientes.

Métodos

Se realizó un ensayo clínico piloto, de tipo abierto, de 12 meses de duración, con sildenafil oral como única droga en pacientes pediátricos con HP sintomática. Los criterios de inclusión fueron HP secundaria a enfermedad cardíaca congénita cuya HP persistió después de la corrección quirúrgica o fue considerada inoperable y HP primaria que no respondió al ON inhalado o a los bloqueantes de los canales de calcio o pacientes que rechazaron la terapia permanente con prostaciclina endovenosa. El principal criterio de valoración fue la distancia caminada en 6 minutos; mientras que el criterio de valoración secundario fue el índice de resistencia vascular pulmonar (IRVP) estimado durante el cateterismo cardíaco.

En todos los niños se configuró la historia clínica inicial, y se efectuó examen físico completo, electrocardiograma, ecocardiograma, radiografía de tórax, centellograma de ventilación/perfusión, tomografía computarizada de alta resolución, prueba de caminata de 6 minutos y cateterismo cardíaco. Las evaluaciones de seguimiento comprendieron prueba de caminata de 6 minutos a las 6 semanas y a los 3, 6 y 12 meses, cateterismo cardíaco, determinaciones de laboratorio -como hemograma completo, urea, creatinina y pruebas de función hepática- y valoración de la agudeza visual y de la visión de colores. Se efectuaron evaluaciones adicionales de acuerdo con la evolución clínica. El sildenafil se administró por vía oral en dosis inicial de 0.25 mg/kg 2 veces al día y se aumentó a 0.5 mg/kg por dosis 4 veces por día. Se mantuvieron las terapias adyuvantes -como cumadina, prostaciclina inhalada, digoxina, furosemida y L-arginina-.

En la metodología estadística se realizó el ANCOVA para valorar la diferencia en la distancia caminada en 6 minutos a nivel basal, a los 6 meses y 12 meses. Los valores de probabilidad para comparaciones múltiples se ajustaron por el método de Tukey Kramer. La distancia caminada en 6 minutos se presentó como media ± desvío estándar. La correlación entre la distancia caminada en 6 minutos y el IRVP se evaluaron mediante la prueba de Pearson. Los datos hemodinámicos y de laboratorio se analizaron con la prueba de Wilcoxon y se presentaron como mediana y rango. El nivel de significación estadística se estableció en el 5%.

Resultados

Participaron del estudio 14 niños con HP y una mediana de edad de 9.8 años (5.3-18 años). Los diagnósticos fueron HP primaria en 4 niños y HP secundaria en 10 (luego de la reparación de defectos congénitos cardíacos en 7 o por síndrome de Eisenmenger en 3). Al momento del diagnóstico, a 4 pacientes se los incluyó en la categoría de clase funcional II según la New York Heart Association (NYHA), a 6 en la clase funcional III y a 4 en la IV. Al final del período de estudio, a 9 niños se los clasificó en la clase funcional I, a 2 a la clase funcional II y a 3 en la clase funcional III.

Durante la terapia con sildenafil, la media de la distanci