Antipsicóticos atípicos: Aripiprazol

La esquizofrenia es un trastorno caracterizado por la presencia de alteraciones en la conducta y en las funciones mentales.  Las características clínicas aparecen típicamente entre los 15 y 45 años e incluyen síntomas positivos y negativos, como delirios, alucinaciones, desorganización del pensamiento, aislamiento social y falta de motivación.
Hasta hace una década, esta patología se trataba fundamentalmente con antipsicóticos  típicos como el haloperidol y la clorpromazina. Aunque éstos son bastante efectivos para aliviar los síntomas positivos, tienden a no aplicarse a los negativos o a los déficit cognitivos y producen síntomas extrapiramidales como parkinsonismo y efectos adversos hormonales como hiperprolactinemia.

La introducción de antipsicóticos atípicos en la década de 1990, con eficacia comparable en cuanto a los síntomas positivos, una menor propensión a producir compromiso extrapiramidal y que también reducen la incidencia de síntomas negativos, ha aportado una alternativa de primera línea a las drogas más antiguas. Sin embargo, estos agentes más nuevos pueden tener ciertos efectos adversos como el aumento de peso, por lo cual los esfuerzos se han dirigido hacia el descubrimiento de agentes con una mejor tolerabilidad y mayor eficacia contra todos los síntomas de la enfermedad. En noviembre de 2002, la FDA estadounidense aprobó la primera droga de una nueva clase de antipsicóticos atípicos, el aripiprazol, para el tratamiento de la esquizofrenia.

Hipótesis terapéuticas

Ni la etiología de la esquizofrenia ni la base molecular de los efectos de las drogas antipsicóticas actuales se entienden por completo. Sin embargo, se han formulado diversas hipótesis útiles; por ejemplo, varios indicios (como el hecho de que todos los antipsicóticos disponibles inhiben la neutrotransmisión de dopamina (DA) a través del bloqueo postsináptico de sus receptores) señalan que la hiperactividad de los sistemas dopaminérgicos es un aspecto principal de la esquizofrenia. También fueron implicados otros sistemas de neurotransmisión, como los de la serotonina (5-HT), glutamato, noradrenalina y acetilcolina. Todos los antipsicóticos atípicos son antagonistas de los receptores serotoninérgicos.

Aunque el antagonismo de los receptores DA postsinápticos (en particular el D2) aparenta ser un factor importante para la eficacia en contra de los síntomas positivos, parece que el bloqueo de los receptores DA en algunas partes del cerebro también es responsable de los síntomas extrapiramidales y de los cambios hormonales. Las investigaciones basadas en la idea de que los agentes que reducen la hiperactividad dopaminérgica a través de un mecanismo alternativo (la estimulación de los autorreceptores dopaminérgicos presinápticos) podrían carecer de estos efectos adversos condujo a la identificación del OPC-4392, un agonista de los autorreceptores dopaminérgicos presinápticos y un antagonista débil de los receptores D2 .

Los estudios con el OPC-4392 y otros agonistas dopaminérgicos indicaron que estos agentes podrían mejorar los síntomas negativos sin causar síntomas extrapiramidales. Por lo tanto, dado que la eficacia de los antipsicóticos típicos para el tratamiento de los síntomas positivos se correlaciona bien con su capacidad para antagonizar los receptores D2 postsinápicos, se formuló la hipótesis de que un agonista de los autorreceptores presinápticos con una mayor actividad antagónica de los receptores D2 que el OPC-4392 podría mejorar tanto los síntomas positivos como los negativos de la esquizofrenia, con un perfil más bajo de efectos adversos.

Propiedades de la droga

En la búsqueda de derivados del OPC-4392 se identificó al OPC-14597 (posteriormente llamado aripiprazol), un agonista de los autorreceptores dopaminérgicos a nivel presináptico y antagonista de los receptores D2 postsinápticos, que mostró una buena actividad y un bajo potencial para producir síntomas extrapiramidales en pruebas preclínicas, por lo cual fue seleccionado como candidato clínico. Los estudios farmacológicos indicaron que el aripiprazol es un agonista parcial de los receptores D2 postsinápticos, que muestra propiedades de un agonista y antagonista en modelos animales con hipoactividad e hiperactividad dopaminérgica, respectivamente, entonces es probable que contribuya a la estabilización más que al bloqueo del tono dopaminérgico.

Combinados con datos que evidenciaron que esta droga es además un agonista parcial de los receptores 5-HT 1A y antagonista de los receptores 5-HT 2A , estos estudios apoyan la idea de que el aripiprazol es un estabilizador del sistema dopaminérgico-serotoninérgico.

Datos de ensayos

En tres ensayos de corto plazo (4 y 6 semanas) que incluyeron 1 23