Características clínicas y farmacológicas del Aripiprazol

Los antipsicóticos atípicos de segunda generación han marcado un importante avance en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia. Estos fármacos tienen mucha menor frecuencia de efectos adversos extrapiramidales y riesgo muy inferior de disquinesia respecto de los agentes convencionales o de primera generación. El mejor perfil de tolerancia de los antipsicóticos más nuevos ha sido atribuido a su acción antagonista sobre los receptores de serotonina 5HT2AC, por su agonismo parcial sobre los 5HT1A y por el antagonismo sobre los receptores de dopamina D2. Si bien los antipsicóticos atípicos son eficaces respecto del placebo para el control de los síntomas positivos y negativos, también generan con gran frecuencia efectos adversos; entre ellos, hiperprolactinemia (causa de manifestaciones sexuales desfavorables, ginecomastia y galactorrea), aumento de peso, mayor riesgo de aparición de diabetes y prolongación del intervalo QT corregido (QTc); los cuales complican el tratamiento prolongado y disminuyen la adhesión de los enfermos a la terapia.

Todos los antipsicóticos disponibles -convencionales y atípicos- son antagonistas de los receptores D2. Aunque el bloqueo de estos receptores en las vías mesolímbicas parece esencial para la reversión de los síntomas positivos, su antagonismo en otras regiones del sistema nervioso central explica la aparición de síntomas extrapiramidales (SEP) y de hiperprolactinemia. Por lo tanto, los fármacos de acción agonista parcial D2 constituyen una opción lógica y promisoria, dado que podrían inducir los efectos favorables sin SEP y alteraciones hormonales. Además, refieren los autores, se supone que en la etiopatogenia de la esquizofrenia hay mayor actividad dopaminérgica en algunas regiones del cerebro y muy escasa en otras. Así, un agonista D2 parcial podría funcionar como antagonista en aquellas regiones con mayor expresión de dopamina (vías mesolímbicas), pero no en área con liberación normal de dicho neurotransmisor. Un fármaco con estas características podría asociarse con mejoría de los síntomas positivos sin inducir trastornos del movimiento o incremento en el nivel de prolactina.

El aripiprazol mostró in vitro una fuerte actividad agonista parcial en receptores D2 humanos clonados. En estos experimentos, se asoció con propiedades agonistas cualitativamente similares -pero cuantitativamente diferentes- a las de la dopamina. En ausencia del neurotransmisor, el aripiprazol activa los receptores D2; en cambio, en presencia de dopamina el agente inhibe su unión al receptor, por lo cual la actividad de este último se reduce. Sin embargo, dada la actividad intrínseca del aripiprazol, la acción de los receptores D2 no se interrumpe por completo. Además, en experimentos ex vivo el fármaco inhibió la secreción espontánea de prolactina. Estudios preclínicos adicionales sugirieron que el fármaco tiene una afinidad relativamente alta por los receptores 5HT2A y 5HT1A. El aripiprazol ejerce sobre estos últimos una actividad agonista parcial. Este fenómeno ha sido correlacionado con la eficacia clínica de la droga en pacientes con esquizofrenia. El antagonismo sobre los 5HT2A sería responsable de la baja frecuencia de SEP y de los efectos beneficiosos sobre los síntomas negativos de la enfermedad.
El objetivo de este estudio consistió en evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia del aripiprazol en dosis de 20 mg y 30 mg por día en el control de síntomas agudos en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. Se empleó risperidona -un antipsicótico atípico muy utilizado- como control activo para determinar la respuesta al tratamiento, pero el trabajo no estuvo diseñado para detectar diferencias en la eficacia de ambos agentes.

Métodos

Fueron incluidos hombres y mujeres no embarazadas ni en período de amamantamiento, entre 18 a 65 años, con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo según los criterios del DSM-IV, hospitalizados por exacerbación psicótica aguda. Se evaluaron enfermos que habían respondido previamente a antipiscóticos (no clozapina) y que no habían estado internados durante al menos 3 meses en el año anterior al estudio. El puntaje de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) debía ser de al menos 60 y debían tener 4 puntos como mínimo en por lo menos 2 secciones de la subescala de psicosis (enfermedad moderada). El antecedente de violencia, intento suicida reciente o historia de abuso de alcohol o drogas en el mes previo al estudio fueron algunos de los criterios de exclusión.
El estudio, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, tuvo una duración de 4 semanas y se efectuó en 40 centros de los Estados Unidos. Todos los pacientes pasaron por un período de lavado de 5 días para luego ser asignados a 4 tratamientos: aripiprazol en dosis de 20 mg por día (Ari20), aripiprazol 30 mg diarios (Ari30), risperidona 6 mg (Ris6) o placebo (n: 101, 101, 99 y 103 respectivamente). Los parámetros de eficacia consistieron en el puntaje de la PANSS y de la escala Clinical Global Impression (CGI), con las subescalas de gravedad (Severity) CGI-S y mejoría (Improvement) CGI-I.

Resultados

El 70% de los enfermos (n: 283) era de sexo masculino. La edad promedio en cada grupo osciló entre 38.1 y 40.2 años. El 72% tenía esquizofrenia y el 28% trastorno esquizoafectivo. Al inicio, el puntaje de la PANSS fue en promedio 92.6 a 95.7 en los distintos grupos de tratamiento.
En general, el 60% (n: 242) completó las 4 semanas de estudio. El número de abandonos prematuros de la terapia fue mayor en el grupo placebo y similar entre los 3 grupos activos.
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