Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), definida así recién a mediados del siglo XX, siguió cobrando gran interés por su heterogeneidad clínica y complejidad biológica.

Se considera la segunda enfermedad respiratoria más común en el mundo, con un aumento progresivo de su prevalencia.

Si bien el asma es más prevalente, la EPOC se asocia con mayor morbilidad y mortalidad). Debido a su elevada prevalencia y naturaleza progresiva, ha cobrado gran interés su fisiopatología y el diagnóstico precoz, para mejorar los resultados a largo plazo.

Hasta hace poco, la comprensión de la progresión de la enfermedad procedía del trabajo de Charles Fletcher y Richard Peto, que midieron el VEF₁ de 800 hombres del oeste de Londres, de entre 30 y 59 años, cada 6 meses durante 8 años a partir de 1961. Ellos observaron una disminución continua y lenta del VEF₁ que parecía acelerarse con el envejecimiento.

Los no fumadores perdieron el VEF₁ lentamente con el tiempo y casi nunca desarrollaron obstrucción del flujo de aire. Los fumadores eran “susceptibles” o “no susceptibles”.

Los fumadores no susceptibles tenían una declinación del VEF₁ similar a la de los no fumadores mientras que los fumadores susceptibles tenían una declinación más rápida del VEF₁ que progresó hasta la obstrucción del flujo de aire. Por lo tanto, el paradigma dominante era que la exposición a partículas, normalmente en forma de humo de cigarrillo, provoca la aceleración de la declinación de la función pulmonar típica relacionada con la edad en los susceptibles a este efecto

Esta acepción no fue cuestionada hasta que estudios de cohortes contemporáneos ofrecieron nuevas perspectivas sobre las trayectorias de la función pulmonar a lo largo de la vida.

Lange et al. utilizaron datos de 3 cohortes de estudios de observación para identificar 2 trayectorias diferentes que pueden conducir a la EPOC. Algunos sujetos alcanzaron una función pulmonar normal en la edad adulta temprana seguida de una rápida disminución del VEF₁, mientras que otros nunca alcanzaron una función pulmonar normal y desarrollaron EPOC a pesar de la disminución normal del VEF₁ relacionada con la edad durante la edad adulta.

Por otra parte, muchos estudios de cohortes identificaron trayectorias de la función pulmonar desde el nacimiento o la niñez hasta la edad adulta temprana, que pueden reflejar la influencia de factores potencialmente modificables como el parto prematuro, la exposición al humo, las infecciones pulmonares recurrentes y el asma persistente durante la infancia, que podría ser el foco de las intervenciones para maximizar el crecimiento pulmonar y reducir el riesgo de EPOC en la vejez. Esta nueva comprensión de las trayectorias de la función pulmonar ha dado lugar a estudios sobre los primeros cambios fisiopatológicos en la EPOC para identificar a los pacientes con enfermedad temprana que puedan obtener mayores beneficios de la intervención.

El cambio histológico más temprano detectable después de la exposición al humo del cigarrillo es la reprogramación epigenética de las células epiteliales basales, esenciales para una defensa pulmonar eficaz y la remodelación epitelial después de una lesión pulmonar.

Debido a la reprogramación epigenética de estas células, las vías respiratorias distales exhiben metaplasia escamosa, disfunción ciliar, hiperplasia de las células basales y caliciformes e hipersecreción de moco, creando así un medio inflamatorio local propenso al daño y la infección. De hecho, un análisis de la expresión genética de muestras epiteliales respiratorias recopiladas de no fumadores sanos, fumadores sanos y fumadores con EPOC, demostró la reprogramación de las vías respiratorias distales para parecerse más a las vías respiratorias proximales en los fumadores, especialmente en aquellos con EPOC.

Se destaca que la reprogramación distal a proximal puede estar mediada por la señalización del factor de crecimiento epidérmico en las células basales de las vías respiratorias pequeñas, lo que podría representar un nuevo objetivo terapéutico.

La reprogramación epitelial inducida por la exposición crónica al humo del cigarrillo también cambia el volumen así como el contenido de agua y mucina del líquido de la superficie de las vías respiratorias. La estructura normal y la función de esta interfaz fisiológica previenen la obstrucción de las vías respiratorias, la inflamación y la infección mediante la eliminación eficaz del moco.

Se han hallado polímeros de mucina, que son carbohidratos de alto peso molecular, producidos por las células caliciformes, en concentraciones más elevadas en las muestras de esputo de fumadores con EPOC en comparación con los controles sanos y se asoció con el fenotipo clínico de la bronquitis crónica. Por lo tanto, la concentración de mucina en las vías respiratorias puede servir como biomarcador diagnóstico e identificar una posible diana terapéutica.

En el pulmón sano, las células de las vías respiratorias pequeñas secretan inmunoglobulina (Ig) A dimérica a la luz de la mucosa desde el receptor polimérico de Ig. La escisión de este receptor en la superficie luminal libera IgA secretora todavía unida a una porción del receptor denominada componente secretor. La IgA secretora ayuda a prevenir la invasión bacteriana del epitelio respiratorio.

Fumar reduce la expresión del receptor polimérico de Ig que lleva a una deficiencia localizada de IgA secretora en las vías respiratorias pequeñas. En ausencia de IgA secretora, las bacterias pueden invadir las células epiteliales respiratorias. La activación resultante del factor nuclear kB inicia y mantiene la inflamación de las vías respiratorias.

Las diferencias en las estructuras de la comunidad microbiana pulmonar también pueden ayudar a explicar por qué no todos los fumadores desarrollan EPOC sino cuáles son los microbios específicos que provocan la enfermedad. La progresión y el momento en que se producen son preguntas importantes que todavía no tienen respuesta.

Estos hallazgos sugieren que la invasión bacteriana puede ser un desencadenante que conduzca a la remodelación de las vías respiratorias. Puede ser una lesión patológica temprana clave que precede al desarrollo de enfisema.

Mientras que originalmente se pensó que las vías respiratorias pequeñas contribuían muy poco a la resistencia total de los pulmones, trabajos posteriores a finales de los años 1960 y principios de 1970 demostraron que las vías respiratorias pequeñas son, de hecho, el principal sitio de mayor resistencia de las vías respiratorias en las personas con EPOC, y que estos cambios pueden ocurrir en ausencia de otra enfermedad pulmonar morfológica.

Por otra parte, los datos histológicos y de la tomografía computarizada (TC) sugieren que el estrechamiento de las vías respiratorias distales y, en última instancia, su disfunción, están presentes en la enfermedad leve, incluso antes de desarrollo de un enfisema manifiesto .

La EPOC sigue estando infradiagnosticada y mal diagnosticada.

Un análisis de la encuesta National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) demostró que >70% de los participantes con obstrucción crónica de las vías respiratorias en la espirometría no tenían un diagnóstico formal de EPOC. En otro análisis de 5 planes de salud, solo el 32% de los pacientes con un nuevo diagnóstico de EPOC habían sido sometidos a una espirometría para confirmar su diagnóstico.

En 2016, el US Preventive Services Task Force confirmó una recomendación previa contra el cribado de adultos asintomáticos debido a la falta de evidencia de que la detección mejore los resultados clínicos a largo plazo.

Una advertencia es que algunos pacientes con EPOC pueden subestimar sus síntomas porque evitan las actividades que los inducen o los atribuyen a la falta de condiciones físicas o la edad avanzada.

Por lo tanto, a diferencia del cribado poblacional mediante la espirometría, se han adoptado diversos métodos de búsqueda de casos de EPOC. Uno de ellos combina un cuestionario de 5 ítems denominado CAPTURE (COPD Assessment in Primary Care to Identify Undiagnosed Respiratory Disease and Exacerbation Risk) mediante la medición del flujo espiratorio máximo. Este enfoque pragmático y de bajo costo, que actualmente se está aplicando en una población de atención primaria para su evaluación, fue sensible y específico para identificar a pacientes en riesgo de EPOC que luego podrían ser más evaluados con la espirometría.

La definición de EPOC requiere una espirometría post broncodilatación que demuestre un flujo de aire fijo y obstrucción, definida como una relación VEF₁/capacidad vital forzada (CVF) <0,70. Sin embargo, todavía se debate si esta es la mejor opción para definir la obstrucción. Usando un límite fijo de VEF₁/CVF, la definición de obstrucción del flujo aéreo ha sido recomendada por la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). La American Thoracic Society y la European Respiratory Society recomiendan usar el límite inferior normal (LIN) de VEF₁/CVF, basado en cuenta la edad, la raza, el sexo y la talla de la población.

Si bien el límite fijo es más fácil de aplicar, puede dar más resultados negativos falsos en los pacientes más jóvenes, quienes pueden beneficiarse de una intervención temprana, y más resultados positivos falsos en los pacientes mayores, que pueden recibir un tratamiento innecesario. Un estudio prospectivo de Dinamarca (seguimiento 6 años) de gran cohorte mostró que los individuos con VEF₁/CVF LIN pero ≥0,70 tenían una mediana de edad de 45 años y mayor riesgo de neumonía, insuficiencia cardíaca y mortalidad global comparados con aquellos sin obstrucción del flujo aéreo.

Según estos y otros estudios, el punto de corte óptimo de VEF₁/CVF (fijo vs. LIN) para definir la obstrucción del flujo aéreo en la práctica clínica sigue siendo un tema de debate, pero está claramente influenciado por la edad. El informe GOLD de 2001 designó como GOLD 0 a los pacientes con VEEF₁/CVF >0,70 pero con enfermedades respiratorias crónicas.

Los síntomas (tos crónica, producción de esputo e hipersecreción mucosa) catalogados como GOLD 0 son aquellos que corren riesgo de desarrollar obstrucción del flujo aéreo en el futuro. GOLD 0 siguió siendo una clasificación controvertida y finalmente se eliminó de los informes posteriores ya que estos pacientes no representan la mayoría de los que desarrollan obstrucción. A pesar de la eliminación de GOLD 0, se halló que los fumadores sin obstrucción del flujo aéreo pero con síntomas respiratorios crónicos experimentaban morbilidad respiratoria significativa.

Actualmente se está investigando a un subgrupo de estos fumadores con VEF₁/CVF ≥0,7 pero VEF <80% del previsto , conocida como espirometría alterada de relación conservada (PRISm). El Estudio de Rotterdam mostró que un tercio de los participantes con PRISm hizo la transición a EPOC durante los 4,5 años de seguimiento, y que la presencia de PRISm y EPOC GOLD 2–4 fue predictora importante de mortalidad global. Se requieren estudios para este grupo, para hallar estrategias terapéuticas específicas y así retrasar o prevenir la EPOC.

Para caracterizar y comprender mejor los aspectos de la enfermedad pulmonar relacionados con el tabaquismo en ausencia de obstrucción del flujo de aire, la investigación está enfocada en los síntomas y exacerbaciones respiratorias y los hallazgos anormales en la TC de tórax. Entre los fumadores con VEF₁/CVF >0,70, el estudio SPIROMICS mostró que aquellos con una alta carga de síntomas tenían más probabilidades de experimentar exacerbaciones respiratorias, menor tolerancia al ejercicio y signos de engrosamiento de las vías respiratorias en la TC de tórax,  en comparación con aquellos con una carga de síntomas baja.

Se destaca que el 42% del grupo sintomático ya estaba tomando broncodilatadores inhalados y que el 23% los recibía combinados con corticosteroides, a pesar de que no había indicaciones para tal prescripción debido a la falta de obstrucción del flujo de aire.

Cada vez hay más pruebas de que los cambios en la TC pueden identificar a los pacientes con obstrucción del flujo aéreo entre fumadores y exfumadores. También hay pruebas de que un gran número de fumadores permanentes con VEF₁/FVC ≥0,70 tienen signos radiológicos de enfermedad pulmonar (enfisema significativo o engrosamiento de la pared de las vías respiratorias), así como más disnea, menos tolerancia al ejercicio y más disfunción respiratoria en comparación con los que nunca fumaron.

En conjunto, estos resultados sugieren que las pautas actuales que requieren la obstrucción del flujo de aire para el diagnóstico de EPOC posiblemente no sean adecuadas para describir el espectro de enfermedades pulmonares sintomáticas relacionadas con el tabaquismo y se requieran otras pautas con otra definición más amplia, incluida la presencia de cambios en la TC de tórax.

Ha surgido un método prometedor que utiliza la TC para identificar a las personas con mayor riesgo de progresión de la enfermedad, a partir de una técnica analítica diseñada para identificar pequeñas anomalías de las vías respiratorias.

El mapeo de respuesta paramétrica (MRP) es una técnica de procesamiento de imágenes que utiliza el registro dinámico de imágenes apareadas de TC inspirada y espirada para clasificar áreas del pulmón como normales o atrapamiento de aire enfisematoso o no enfisematoso, conocido como enfermedad funcional de las vías respiratorias pequeñas. En los fumadores sin obstrucción del flujo de aire o con obstrucción leve a moderada, el MRP de la enfermedad funcional de las vías respiratorias pequeñas se asoció más estrechamente con la disminución del VEF₁ durante 5 años de seguimiento que el MRP enfisematoso.

Es importante destacar que las métricas del MRP han sido validadas con tejido pulmonar humano extraído de pacientes con EPOC avanzada en el momento del trasplante de pulmón, para mostrar que el MRP de la enfermedad funcional de las vías aéreas pequeñas se correlaciona con la pérdida de bronquiolos terminales, así como con el estrechamiento, engrosamiento y obstrucción de los bronquiolos terminales supervivientes.

Estos resultados apoyan la hipótesis de que la pérdida de las vías respiratorias pequeñas ocurre antes de que el enfisema o una disminución significativa de la función pulmonar sean detectables, y que estos cambios puedan identificarse utilizando la TC de tórax con técnicas de procesamiento de imágenes adecuadas. Como tal, e MRP de la enfermedad funciona de las vías aéreas pequeñas puede ser un buen biomarcador para estudiar e identificar precozmente a la EPOC.

Otra área de investigación en curso son los biomarcadores séricos. Se buscan nuevos biomarcadores que sean modificables, se asocien independientemente con los resultados clínicos duros y resulten en cambios clínicos significativos. Un foco de las investigaciones ha sido el medio inflamatorio de la EPOC, habiéndose identificado muchos marcadores inflamatorios diferentes que son objetivos potenciales.

La proteína C reactiva ha sido identificada como un importante predictor de hospitalizaciones por EPOC y de mortalidad, independiente de la función pulmonar.

Se ha demostrado que ayuda a guiar el uso de antibióticos en las exacerbaciones de la EPOC ambulatorias. Los niveles elevados de fibrinógeno se asocian de manera similar con mayor riesgo de exacerbaciones graves de la EPOC, lo que resulta en hospitalización y mortalidad. Los eosinófilos de la sangre tienen relación con las exacerbaciones y la respuesta a los corticosteroides inhalados (CSI). El sRAGE (receptor soluble para el producto final de glicación avanzada) es otro biomarcador prometedor que parece desempeñar un papel mecanicista importante en la patogénesis del enfisema.

Al pensar en el concepto de EPOC precoz o preEPOC, se debe considerar la importancia de la edad. La enfermedad leve en un fumador de 80 años podría presentar un riesgo diferente que el mismo nivel de gravedad en un fumador de 40 años. Por lo tanto, se ha propuesto una definición de EPOC temprana que incorpora la edad. Requiere que los pacientes sean <50 años y tengan el antecedente de fumar ≥10 paquetes por año. También necesitan ≥1 de los siguientes: