Factores de riesgo cardiovascular en la infancia y eventos clínicos en la adultez

La prevención de las enfermedades cardiovasculares sigue siendo un importante problema de salud pública, con asociaciones bien documentadas entre factores de riesgo cardiovascular en la edad adulta y eventos cardiovasculares.¹  A pesar del interés en factores de riesgo en la niñez y la posterior enfermedad cardiovascular en adultos, como se revisó recientemente,^2,3 los hallazgos de estudios longitudinales que comienzan con la evaluación de los factores de riesgo infantiles generalmente se han restringido a asociaciones con enfermedad subclínica en la edad adulta.

La posibilidad de extender los hallazgos para incluir asociaciones con eventos cardiovasculares en adultos se ha visto obstaculizada por la falta de cohortes con datos infantiles completos disponibles sobre medidas antropométricas, presión arterial y valores de laboratorio y con seguimiento realizado hasta edades en las que los eventos cardiovasculares se vuelven prevalentes.

El Consorcio de Cohortes Cardiovascular Infantil Internacional (i3C)^4,5 incluye siete cohortes en Australia, Finlandia y los Estados Unidos, con datos que se recolectaron sobre factores de riesgo cardiovascular desde la primera infancia hasta la adolescencia y eventos cardiovasculares en adultos. En el estudio actual, los autores utilizaron estos datos para examinar el desarrollo de enfermedad cardiovascular a lo largo de la vida y probar la hipótesis de que los factores de riesgo cardiovascular tradicionales en la infancia están asociados con el posterior desarrollo de eventos cardiovasculares en adultos.

> Diseño y supervisión del estudio

Un total de 42.324 participantes de 3 a 19 años de edad se inscribieron en las siete cohortes del Consorcio i3C desde la década de 1970 hasta la década de 1990; de estos participantes, 40.648 tenían información de identificación para el seguimiento y fueron incluidos en el marco de muestreo.⁴

Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional en cada sitio de las siete cohortes. Se obtuvo permiso escrito de los padres y consentimiento oral del participante para las visitas en la infancia, se solicitó el consentimiento informado por escrito del participante para las visitas presenciales de los adultos, y se obtuvo el consentimiento oral bajo renuncia a la documentación del consentimiento para el cuestionario de seguimiento reciente.  

El estudio se centró en los cinco factores de riesgo evaluados con mayor frecuencia en la niñez y la adolescencia: el índice de masa corporal, la presión arterial sistólica, el nivel de colesterol total, el nivel de triglicéridos, y el tabaquismo en la juventud. Los niveles de triglicéridos fueron transformados por medio del logaritmo natural (ln[triglicéridos]). Los datos sobre los factores de riesgo cardiovascular se armonizaron en las siete cohortes en una única base de datos (114.476 visitas, con 1 a 19 visitas por participante).

Debido a los protocolos independientes, con esquemas  variables para las visitas a la clínica que se llevaron a cabo en las distintas edades de los participantes, se utilizaron para cada cohorte, no se evaluó cada medida del estudio en cada cohorte, en cada participante dentro de una cohorte, o en todos los participantes de todas las edades.⁵  

Se evaluaron prospectivamente en las visitas a la clínica la edad, sexo, raza informada por los padres (que se actualizaba si el participante era adulto), altura, peso y presión arterial sistólica (medida por esfigmomanometría de mercurio); se midieron los niveles plasmáticos en ayunas del colesterol y los triglicéridos séricos mediante métodos estándar⁶.  Los niveles de educación de los padres y los participantes se obtuvieron en las visitas de niños y adultos.

Desde 2015 hasta 2019, los investigadores del Consorcio i3C realizaron un estudio coordinado para ubicar y encuestar a los participantes y buscar índices nacionales de muerte para los participantes que no fueron localizados.⁵  Los eventos cardiovasculares fatales en todas las cohortes se clasificaron según las causas de muerte codificadas en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE), versiones 9 y 10. Los participantes finlandeses fueron seguidos por eventos cardiovasculares no fatales hasta el 31 de diciembre de 2017, utilizando el registro médico nacional de Finlandia y los acontecimientos fueron clasificados de acuerdo con la misma versión de la CIE que se utilizó para la clasificación de fallecidos.

Los participantes adultos de EE. UU. y Australia que habían sido localizados con éxito informaron cualquier evento cardiovascular que hubiera ocurrido, y se solicitaron historias clínicas para la adjudicación de los informes de los participantes. Los registros médicos fueron revisados ​​por un comité médico que desconocía los datos del estudio de los participantes, y cada evento informado se clasificó como un evento cardiovascular confirmado, no un evento cardiovascular, o no es posible adjudicar.

Los eventos cardiovasculares no fatales incluyeron la primera instancia de infarto de miocardio adjudicado, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca isquémica, angina de pecho, enfermedad arterial periférica, intervención carotidea, aneurisma de aorta abdominal o revascularización coronaria.

Debido al potencial de sesgo por pérdidas durante el seguimiento, los eventos cardiovasculares fatales se analizaron por separado del resultado compuesto de eventos cardiovasculares fatales o no fatales. Hubo 319 eventos cardiovasculares fatales entre los 38.589 participantes (95% del marco muestral) que podrían clasificarse como vivos y localizados, fallecidos con causa conocida o buscados y no encontrados en los índices de muerte y por lo tanto se presumen vivos.

El análisis de los eventos cardiovasculares fatales y no fatales incluyeron 779 eventos no fatales adjudicados y 784 eventos no fatales imputados (el número medio entre imputaciones) para personas que no fueron localizadas o que reportaron un evento cardiovascular que no fue posible ser adjudicado. Entre los 13 401 participantes con mediciones de adultos antes de cualquier evento cardiovascular, hubo 115 eventos cardiovasculares fatales y una media de 524 eventos fatales o no fatales (406 observados) a través de las imputaciones.

Debido a los cambios en el desarrollo relacionados con la edad, los factores de riesgo infantiles en cada visita se normalizaron a puntajes z dentro del Consorcio i3C, que se calcularon con los valores medios (con desviaciones estándar) de las variables de estudio, estratificados por edad y sexo. Las puntuaciones z derivadas de i3C resultantes luego se promediaron para cada participante a través de sus mediciones de la niñez y la adolescencia (obtenidas a las edades de 3 a 19 años) para obtener una única puntuación z media del riesgo infantil por persona.

La clasificación de los jóvenes fumadores se basó en los informes de los participantes durante la infancia,⁷ además del recuerdo adulto de la fecha de iniciación al tabaquismo, y se analizó como variable dicotómica (sí vs. no). La puntuación z de riesgo combinado a priori se calculó como la media no ponderada de las puntuaciones z de los cuatro factores de riesgo infantiles más el tabaquismo juvenil, que fue incluido en el cálculo ya sea como 2 (un valor de alto riesgo en términos de unidades de puntuación z) para fumador o 0 (riesgo medio) para no fumador.

El uso de esta puntuación z de riesgo combinado aborda la hipótesis que los cinco factores de riesgo predicen eventos futuros, sin la estimación de las ponderaciones de los factores de riesgo. Los factores de riesgo individuales y la puntuación z de riesgo combinado se analizaron como medidas continuas. Además, examinaron los factores de riesgo infantiles usando umbrales para categorías clínicas estándar,^8-10 dividiendo la categoría clínicamente normal en grupos normal-bajo y normal-alto. Los puntajes z de riesgo combinado de adultos se calcularon con los mismos procedimientos algebraicos y factores de riesgo que los utilizados para las puntuaciones z de riesgo combinado infantil.

Todos los análisis primarios se realizaron después de imputación múltiple de valores perdidos por medias de ecuaciones encadenadas con especificación completamente condicional (10 replicaciones) en software PC-SAS (versión 9.4, Instituto SAS); los datos fueron asumidos como faltantes al azar.¹¹ La imputación se realizó en tres fases con el uso de métodos de submuestreo.¹²

En fase 1, se aplicó imputación múltiple para datos faltantes sobre factores de riesgo infantil y eventos entre 38.589 participantes; en la fase 2, para eventos no fatales que no pudieron ser adjudicados entre 1360 participantes que reportaron un evento no fatal; y en la fase 3, para edades faltantes en las que el evento imputado ocurrió entre 779 eventos adjudicados y una media de 784 eventos imputados.

Todos los análisis de regresión de riesgos proporcionales se realizaron con el uso de la edad adulta como el eje del tiempo y la mortalidad no cardiovascular como un riesgo competitivo¹³ y se ajustaron por sexo, raza, indicador de cohorte, edad media de la infancia y el año calendario medio de la medición de la infancia y el nivel de educación de los padres. La extensión de los intervalos de confianza del 95% no se ajustó para comparaciones múltiples.

La idoneidad de la suposición de linealidad se visualizó con el uso de splines cúbicos restringidos y examinando categorías de unidades de puntuación z de 0.5 con categorías abiertas en el extremo superior e inferior. El supuesto de proporcionalidad se evaluó con la adición del término de interacción entre el factor de riesgo y la edad transformado por el logaritmo natural (factor de riesgo*ln[edad]). Cuando los riesgos variaban según la edad del participante durante el seguimiento, presentaron cocientes de riesgos instantáneos para eventos en participantes más jóvenes que la mediana de edad de 47,7 años o 47,7 años de edad o mayor.

Se estimaron interacciones con sexo, raza y grupo de edad de la medición de la infancia (3 a 11 años vs. 12 a 19 años). Examinaron el poder predictivo de la puntuación z de riesgo combinado de la infancia, teniendo en cuenta los factores de riesgo de los adultos utilizando tres modelos analíticos, uno en el que se consideró el puntaje z de riesgo combinado de adultos solo, uno en el que el puntaje z de riesgo combinado de la niñez se emparejó con el puntaje z de riesgo combinado del adulto, y otro en el que el puntaje z de riesgo combinado de la niñez se emparejó con el cambio en la puntuación z de riesgo combinado entre la infancia y la edad adulta.

> Participantes

Se incluyó un total de 38.589 participantes en la muestra total; 19.168 (49,7%) eran hombres, 5792 (15,0%) eran negros y la media (±DE) de edad a la que se vio al participante durante la niñez fue de 11,8±3,1 años. La media de edad de los participantes en el momento de su evento cardiovascular fue de 47,0±8,0 años. Los participantes con eventos cardiovasculares eran mayores, más propensos a ser hombres, y tenían un nivel de educación parental y personal más bajo que aquellos sin eventos cardiovasculares.

Las correlaciones entre los factores de riesgo infantiles oscilaron entre −0,002 y 0,35, y las correlaciones dentro de la persona entre la infancia, la adolescencia y la edad adulta osciló entre 0,40 y 0,84. La media de la puntuación z de riesgo combinado fue 0,16 ± 0,49.

> Eventos cardiovasculares en adultos

Las razones de riesgo para un evento cardiovascular fatal en edad adulta con respecto a las puntuaciones z de los factores de riesgo oscilaron entre 1,30 (intervalo de confianza [IC] 95%, 1,14 a 1,47) por unidad de aumento en la puntuación z para el nivel de colesterol total a 1,61 (IC 95%, 1,21 a 2,13) ​​para jóvenes fumadores (sí vs. no).

El cociente de riesgos instantáneos de un evento cardiovascular fatal en la edad adulta con respecto a la puntuación z de riesgo combinado fue de 2,71 (IC 95%, 2,23 a 3,29) por unidad de aumento, y la razón de riesgo para un evento cardiovascular fatal o no fatal en la edad adulta fue de 2,75 (IC 95%, 2,48 a 3,06) por unidad de incremento.

La razón de riesgo con respecto a la puntuación z de riesgo combinado mostró cierta atenuación para eventos fatales o no fatales en adultos mayores. Ninguno de los términos de interacción de grupo de edad infantil (3 a 11 años vs. 12 a 19 años), la raza o el sexo se destacaron. La puntuación de riesgo infantil también se asoció positivamente con la mortalidad total.