El aumento de los niveles de leptina en la preeclampsia (en ratones)

Antecedentes

Las pacientes con preeclampsia muestran aumentos en la producción de leptina placentaria en la mitad de la gestación y un aumento asociado en los niveles de leptina en plasma al final de la gestación. Se desconocen las consecuencias de los aumentos en la producción de leptina durante la gestación a mediados y finales del embarazo.

Nuestro trabajo anterior indica que la infusión de leptina induce la disfunción endotelial en ratones hembra no embarazadas a través de la producción de aldosterona mediada por leptina y la activación del receptor de mineralocorticoides endoteliales (ECMR), que se elimina mediante la eliminación de ECMR.

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la infusión de leptina a mitad de la gestación induce disfunción endotelial e hipertensión, características de la preeclampsia clínica, que se previenen con la eliminación de ECMR.

Métodos:

La leptina se infundió a través de una bomba miniosmótica (0,9 mg/kg por día) en ratones ECMR intactos (WT) y compañeros de camada con deleción ECMR (KO) en el día de la gestación (GD).

Resultados:

La infusión de leptina disminuyó el peso fetal y la eficiencia placentaria en ratones WT en comparación con el vehículo WT+. El registro de radiotelemetría demostró que la presión arterial aumentó en ratones WT infundidos con leptina durante la infusión. La infusión de leptina redujo las respuestas de relajación dependientes del endotelio a la acetilcolina (ACh) tanto en los vasos de resistencia (mesentérica de segundo orden) como en los de conducto (aorta) en ratones preñados WT.

La infusión de leptina aumentó la producción placentaria de ET-1 (endotelina-1) evidenciada por el aumento de las expresiones de PPET-1 (preproendotelina-1) y ECE-1 (enzima convertidora de endotelina-1) en ratones WT.

La expresión de la aldosterona sintasa suprarrenal (CYP11B2) y del receptor b de angiotensina II tipo 1 (AT1Rb) aumentó con la infusión de leptina en ratones WT preñados. Los ratones preñados KO demostraron protección contra las reducciones inducidas por la leptina en el peso de las crías, la eficiencia placentaria, el aumento de la PA y la disfunción endotelial.

Conclusiones:

En conjunto, estos datos indican que la infusión de leptina en la mitad de la gestación induce disfunción endotelial, hipertensión y restricción del crecimiento fetal en ratones preñados, que se elimina mediante la eliminación de ECMR.

Comentarios

Antes de que nazca un bebé, los problemas críticos de la cadena de suministro con la nutrición y el oxígeno pueden provocar un nacimiento prematuro o incluso la muerte y aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular de por vida para el niño y la madre.

Los científicos han descubierto que un aumento en la mitad de la gestación en la hormona leptina, que la mayoría asociamos con la supresión del apetito, produce una disfunción problemática de los vasos sanguíneos y una restricción del crecimiento del bebé en la preeclampsia que pone en riesgo a la madre y al bebé.

Se sabe que alrededor de las 20 semanas de embarazo, las mujeres con preeclampsia experimentan un aumento en la producción de leptina por parte de la placenta, pero se desconocen las consecuencias.

“Está surgiendo como un marcador de preeclampsia”, dice la Dra. Jessica Faulkner, fisióloga vascular del Departamento de Fisiología del Colegio Médico de Georgia y autora correspondiente del estudio en la revista Hypertension.

La leptina, producida principalmente por las células grasas, también es producida por el órgano temporal, la placenta, que permite a la madre suministrar nutrientes y oxígeno a su bebé en desarrollo, dice Faulkner. Los niveles de leptina aumentan constantemente en un embarazo saludable, pero no está claro específicamente qué hace la leptina incluso normalmente en este escenario. Existe alguna evidencia de que es un sensor de nutrientes naturales en la reproducción o tal vez una forma de permitir el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y/o estimular la hormona del crecimiento para el desarrollo normal.

“Pero en pacientes con preeclampsia, los niveles de leptina aumentan más de lo que deberían”, dice Faulkner.

La nueva investigación que analiza el impacto muestra por primera vez que el aumento de la leptina provoca una disfunción endotelial en la que los vasos sanguíneos se contraen, su capacidad para relajarse se ve afectada y el crecimiento del bebé se restringe.

Cuando los científicos inhibieron el precursor del óxido nítrico, un potente dilatador natural de los vasos sanguíneos, como ocurre con la hipertensión, prácticamente replica el efecto del aumento de la leptina en la mitad de la gestación.

Para empeorar las cosas, los científicos también tienen evidencia de que la leptina juega un papel en el aumento de los niveles de la endotelina 1 constrictor de los vasos sanguíneos.

Por el contrario, cuando eliminaron el receptor de la aldosterona, en este caso los receptores de mineralocorticoides en la superficie de las células que recubren los vasos sanguíneos, la disfunción endotelial no ocurrió, dice el Dr. Eric Belin de Chantemele, fisiólogo del Centro de Biología Vascular de MCG y autor del artículo.

“Creemos que lo que sucede en las pacientes con preeclampsia es que la placenta no se forma correctamente”, dice Faulkner. “A mitad de la gestación, el crecimiento fetal no está ocurriendo como debería. Creo que la placenta está compensando al aumentar la producción de leptina”, potencialmente con el objetivo de ayudar a estimular un crecimiento más normal. Pero los resultados parecen ser todo lo contrario.