Revelan un nuevo blanco terapéutico en el control de la aterosclerosis

Una investigación reciente, publicada  en la revista Sciences Advances y realizada por investigadores del CONICET y colegas españoles, muestra que la proteína conocida como galectina-1 (Gal-1) permite prevenir el desarrollo de la remodelación vascular patológica que subyace a la aterosclerosis y al AAA. Esto se probó, por un lado, a partir de comparar los niveles de expresión de Gal-1 en muestras de pacientes con aterosclerosis y  aneurisma aórtico abdominal (AAA) con tejidos control, y, por otro, a través de la realización de diferentes ensayos in vivo.

El trabajo colaborativo permitió articular la experticia en cardiología y en enfermedades cardiovasculares (ECV) del grupo que dirige José Luis Martín-Ventura en el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovaculares (CIBERCV) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), con la amplia experiencia con la que cuenta el equipo dirigido por Gabriel Rabinovich, investigador del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET – F-IBYME), en el estudio del rol de Gal-1 en distintos escenarios patológicos, como cáncer, enfermedades autoinmunes e infecciones.

Las ECV son la principal causa de muerte en el mundo. De acuerdo con cifras de la Organización Mundial de la Salud (OMS), anualmente mueren alrededor de 18 millones de personas como consecuencia de este tipo de patologías La aterosclerosis y el AAA son ECV cuya causa subyacente es la remodelación vascular patológica.

La aterosclerosis se caracteriza por la formación de lo que se conoce como placas de ateroma, que al desestabilizarse liberan su contenido y favorecen la formación de trombos que bloquean el flujo sanguíneo. El AAA se distingue por la dilatación de la aorta abdominal, que puede progresar hacia la rotura de la arteria, provocando, en la mayor parte de los casos, la muerte. Al tratarse de una enfermedad asintomática, resulta muy difícil poder diagnosticarla antes de tener un desenlace fatal.

Hasta hoy, la mayoría de las drogas que se usan para tratar este tipo de enfermedades apuntan a bajar los niveles de colesterol y otros lípidos, o a reducir la glucosa en sangre. Pero una vez que estas patologías se encuentran avanzadas resultan muy difíciles de tratar. Por eso es muy importante que se realicen investigaciones con el objetivo final de diseñar fármacos que puedan contrarrestar tanto la aterosclerosis como el AAA.

Gal-1 y la remodelación vascular patológica

“Nosotros sabíamos, por investigaciones anteriores, que Gal-1 cumple un rol muy importante en la regulación del sistema inmune –al operar como un inmunomodulador-, y que, además, modula ciertos programas vasculares. De esta forma, en cáncer, Gal-1 ayuda a tumores a escapar de la respuesta inmune, así como a crear nuevos vasos sanguíneos –angiogénesis –que favorecen la migración de las células tumorales y la formación de metástasis”, indicó el Dr. Gabriel Rabinovich, del IBYME- CONICET.  

“En cambio, en situaciones de autoinmunidad –en las que el sistema inmunológico se exacerba y ataca tejidos funcionales, al reconocer como ajenos antígenos propios-, Gal-1 permite restablecer el funcionamiento de los circuitos tolerógénicos e inhibir la inflamación. El rol del Gal-1 en la modulación de programas tanto inmunológicos como vasculares nos llevó a pensar que esta proteína podía jugar algún papel en la aterosclerosis, donde estos dos componentes se encuentran muy marcados. Pero nosotros teníamos muy poca experiencia en cardiología, por eso, cuando Martín-Ventura nos propuso trabar en conjunto, nos pareció una excelente idea”, agregó.

La expresión de Gal-1 en aortas humanas sanas, en aterosclerosis y en AAA

El primer paso de la investigación consistió en comparar los niveles de Gal-1 en placas de ateroma humanas con lo que sucedía en muestras de paredes aórticas sanas.

“Este primer estudio nos permitió ver que en las placas de los pacientes con aterosclerosis, la expresión del Gal-1 estaba muy reducida respecto de lo que ocurría en las muestras control. Si bien aún no sabíamos a través de qué mecanismos, esto nos dio el indico de que el desarrollo de aterosclerosis podría estar vinculado a la disminución de Gal-1”, indica Rabinovich.

Posteriormente, el equipo de investigación quiso estudiar qué ocurría con la expresión de Gal-1 en el AAA humano, y vieron que, al igual que ocurría en aterosclerosis, los niveles bajaban drásticamente; lo que indicaba que la pérdida de esta galectina favorece el desarrollo de mecanismos vinculados con la remodelación vascular patológica que subyace a ambas patologías cardiovasculares.

“En el caso del AAA, que es una enfermedad que avanza de manera silenciosa y sin dar advertencias, la desregulación en la expresión de Gal-1 podría servir incluso como biomarcador de una progresión fantasma. Es decir, Gal 1 podría ser una ventana para poder detectar la patología a tiempo”, indica Sebastián Maller, uno de los autores del trabajo, quien hizo su doctorado en el IBYME entre 2014 y 2019.

La formación de placas de ateroma en ratones deficientes en Gal-1 y su reversión a través de la administración de Gal-1 recombinante

Luego de observar que en aortas humanas de pacientes con aterosclerosis, la expresión de Gal-1 se encontraba muy disminuida, el equipo de investigación quiso ver qué sucede si a ratones modificados genéticamente para no expresar Gal-1 se les induce aterosclerosis, en relación con lo que ocurre si se somete al mismo proceso a ratones de genotipo salvaje.

“Al inducirles aterosclerosis, los ratones deficientes en Gal-1 exhibieron placas de ateroma en mayor cantidad y de mayor tamaño que los ratones de genotipo salvaje. La diferencia resultó mucha más notoria, incluso, de lo que esperábamos. Esto confirmaba lo que habíamos visto en humanos”, señala Juan Manuel Pérez-Sáez, investigador del CONICET en el IBYME y uno de los protagonistas del trabajo.

Uno de los aspectos más interesantes de la investigación fue cuando a los ratones deficientes en Gal-1, a los que se los indujo la formación de placas ateroscleróticas, se les administró Gal-1 recombinante para analizar si se podía revertir el cuadro patológico. Los resultados fueron “sorprendentemente exitosos”, según expresa un comunicado del CONICET.