Sobrediagnóstico del cáncer de mama

Introducción

Desde la difusión del cribado mamográfico, los cánceres de mama han aumentado 3 veces más su incidencia que la disminución de los cánceres grandes. Cómo caracterizar los tumores que resultan del sobrediagnóstico de cáncer.

► Métodos

Los cánceres invasivos de mama diagnosticados entre 2001 y 2013 se identificaron en la base de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). Fueron divididos en 3 grupos de pronóstico basados en factores biológicos: grado y el estado de los receptores de estrógeno (ER) y de progesterona (PR). Hubo 12 combinaciones de estas variables, cada una con un pronóstico diferente.

Los 4 grupos con peor supervivencia caracterizados biológicamente como desfavorables fueron:

1. ER-negativo y PR-negativo grado 2
2. ER negativo y PR negativo grado 3
3. ER positivo y PR negativo, grado 3 y,
4. ER-negativo y PR-positivo, grado 3.

Los grupos con mejor supervivencia, caracterizados como biológicamente favorables fueron:

1.  ER positivo y PR positivo grado 1
2. ER positivo y PR negativo grado 1
3. ER negativo y PR positivo, grado 1.

Todos los demás grupos se consideraron intermedios. La distribución de estos 3 grupos se determinó por el tamaño del tumor. También se examinaron las asociaciones entre el tamaño tumoral y las características biológicas con la supervivencia específica del cáncer de mama.

Los autores adoptaron el enfoque de Etzioni et al. para evaluar el tiempo medio de ejecución en los 3 grupos pronósticos (tiempo de espera entre el momento en que el cáncer puede ser detectado por cribado y cuándo se hubiera convertido en clínicamente aparente sin el cribado).

Primero, se aplicó la estimación de Welch et al., es decir, una tasa global de sobrediagnóstico para los tumores invasivos del 22%. Los autores del presente estudio asumieron que el grupo favorable tenía la tasa más elevada de sobrediagnóstico y que el grupo desfavorable tenía la tasa más baja de sobrediagnóstico.

Los investigadores variaron estas tasas a través de rangos plausibles, y generaron 3 poblaciones virtuales de mujeres con distribuciones de edad según los 3 grupos pronósticos formados. Para cada grupo, se simuló la esperanza de vida y los tiempos de espera con una media especifica. La fracción de mujeres con una esperanza de vida menor que el tiempo de espera representa el porcentaje de sobrediagnóstico.

Se asumió que el tiempo de espera siguió una distribución exponencial, y se utilizaron las distribuciones de Weibull con más y menos tiempos de espera extremos como análisis de sensibilidad. Se varió el tiempo medio de espera para encontrar el valor que proporcionó el porcentaje de sobrediagnóstico. Similar a Etzioni et al., también se consideró que las mujeres que fueron sometidas al cribado eran más saludables en comparación con la población general.

► Resultados

Entre las mujeres de ≥40 años, los tumores con características biológicas favorables representaron el 38,2% de los tumores que tenían ≤1 cm en la dimensión mayor, y esto disminuyó constantemente a solo 9,0% de los tumores >5 cm; los tumores con características biológicas desfavorables representaron solo el 14,1% de los tumores ≤1 cm y el 35.8% de los tumores >5 cm. Para las mujeres <40 años, los hallazgos fueron similares, pero los tumores favorables solo fueron alrededor de la mitad y los tumores desfavorables fueron mucho más comunes.

Tanto el tamaño del tumor como sus características biológicas tuvieron gran influencia en el pronóstico, pero los tumores grandes con características biológicas favorables tuvieron mejor pronóstico que los tumores pequeños con características biológicas desfavorables. La diferencia absoluta en la supervivencia según el tamaño del tumor fue menor para los tumores biológicamente favorables y mayor para los tumores desfavorables.

Aunque los tiempos de espera estimados en los modelos utilizados variaron ampliamente, todos los modelos mostraron que el tiempo de espera para los tumores favorables fue al menos más prolongado que el de los tumores desfavorables.

En uno de los modelos utilizados, el porcentaje de sobrediagnóstico según la edad y las características biológicas del tumor fue 53% favorable, 44% intermedio y 3% para los cuadros biológicos desfavorables. El porcentaje de sobrediagnóstico para todo el grupo fue del 22%, pero bajo el supuesto de que el tiempo de espera varía según el grupo biológico y no según la edad del paciente, el modelo muestra claramente que el sobrediagnóstico es menos común en las mujeres jóvenes y aumenta constantemente con la edad. Los resultados de los otros modelos utilizados fueron similares.

► Comentarios

Muchos tumores pequeños con características biológicas favorables no progresan a tumores grandes en la vida del paciente

Se ha comprobado una diferencia bastante importante en la distribución de la categoría biológica según el tamaño del tumor. Claramente, el tamaño del tumor no depende solo del  momento en que fue detectado sino también de sus características biológicas. Hasta cierto punto, el tamaño del tumor puede dar solo una pista acerca de las características biológicas buenas o malas. Si todos los tumores progresaran, incluso a tasas variables, se podría esperar alcanzar un estado estacionario en el que habría una distribución de las características biológicas del tumor en todas las categorías de tamaño.

En su lugar, estos datos brindan una evidencia bastante directa de que muchos tumores pequeños con características biológicas favorables no progresan a tumores grandes en la vida del paciente. Por otra parte, los datos implican que los tumores grandes no surgen igualmente de todos los pequeños tumores, preferentemente de una subpoblación distinta de tumores pequeños con alteraciones de las características biológicas desfavorables. La incidencia mucho mayor de tumores en mujeres ≥40 años sugiere que estos tumores se detectan de preferencia mediante la mamografía, porque las mujeres <40 años rara vez se someten a un, cribado mamográfico de rutina.

Existe una interrelación entre el tamaño del tumor y su biología. Tanto el tamaño como la biológica Influyen en el pronóstico, pero con frecuencia los tumores grandes de características  favorables pueden tener mejor pronóstico que los tumores pequeños de características desfavorables. Asimismo, la diferencia en el pronóstico según el tamaño tumoral es menor para los tumores favorables y mayor para los desfavorables. Aunque el grado y el estado del receptor son más bien predictores de las características comparados con los análisis moleculares parecería que se aplican las mismas relaciones.

En el Trial Assigning Individualized Options for Treatment (TAILORx), recientemente publicado, el 16% de los pacientes más favorables evaluados por el Oncotype DX tuvo un pronóstico también excelente independientemente de si el tumor tenía era ≥2 cm en su diámetro mayor. Los resultados de este ensayo para los tumores con características biológicas desfavorables no han sido informados, pero los autores consideran que el resultado para los tumores desfavorables difiere significativamente según el tamaño del tumor.

No importa si el tumor finalmente progresa, sino si progresaría dentro de la vida útil de la paciente

Estas observaciones con respecto a la biología tumoral destacan la necesidad de realizar nuevos diseños de modelización para incorporar múltiples tiempos de espera. Etzioni et al. proporcionan una definición funcional del sobrediagnóstico:

En otras palabras, no importa si el tumor finalmente progresa, sino si progresaría dentro de la vida útil de la paciente. Por lo tanto, si la esperanza de vida y el tiempo de espera o la tasa de sobrediagnóstico son conocidos, lo demás puede ser calculado.

Etzioni et al. usaron un tiempo medio de espera estimado de 40 meses para el cáncer de mama invasivo, derivado de los estudios anteriores, y calcularon que la tasa de sobrediagnóstico fue casi del 7%. Sin embargo, utilizando un tiempo de espera medio único se puede pasar por alto el efecto de las características biológicas del tumor sobre el tiempo de espera y el sobrediagnóstico.