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Tos crónica resistente al tratamiento

Se resumen algunos avances importantes sobre la tos crónica inexplicada. Nuevos conceptos, resultados de varios estudios recientes, enfoques terapéuticos actuales y recomendaciones.
Autor/a: Gibson PG, Vertigan AE Fuente: BMJ 2015; 351:h5590 Management of chronic refractory cough
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Resumen

La tos crónica resistente al tratamiento es la tos que persiste durante más de tres meses a pesar del tratamiento basado sobre las recomendaciones. Los síntomas principales son la tos seca irritativa y también se puede hallar globo faríngeo, disnea y disfonía.

Su fisiopatología es compleja e incluye sensibilidad al reflejo tusígeno, sensibilización central y periférica y movimiento paradojal de las cuerdas vocales inferiores. A menudo aparece tras una infección virósica. Se crearon varios tratamientos durante la última década, como las intervenciones foniátricas y el empleo de neuromoduladores de acción central, como la gabapentina y la pregabalina.


Introducción

La tos crónica afecta al 8-10% de la población adulta. El tratamiento de estos pacientes suele ser difícil y la respuesta terapéutica a menudo es limitada. En esta revisión se resumen varios avances importantes, entre ellos los nuevos conceptos que la consideran como un trastorno neuropático, los resultados de varios estudios aleatorizados publicados recientemente, los enfoques terapéuticos actuales y recomendaciones basadas en la evidencia para la tos crónica inexplicada.

Prevalencia

La tos crónica se define como tos que dura más de tres meses. La prevalencia de tos en la población se estima en el 2,3-18% de los adultos. La prevalencia de tos crónica en los pacientes respiratorios ambulatorios es del 10% - 38%. Metanálisis y estudios de distintos países muestran que la prevalencia de tos crónica varía entre el 3,2% y el 14,1% de la población. Los metanálisis tuvieron la limitación de que la definición de tos crónica no fue la misma en todos los estudios.

La tos es más frecuente entre los fumadores que entre los no fumadores y su prevalencia aumenta con la concentración media anual de dióxido de nitrógeno, las partículas totales en suspensión y las partículas menores de 10 μm de diámetro en la atmósfera. Un relevamiento de 10032 pacientes derivados a especialistas en 11 países halló que la tos era más común entre los 50 y los 70 años y más frecuente en las mujeres (66%). La mediana de duración de la tos fue de 6,5 años. Los síntomas persistieron en el 60% de los pacientes a pesar del tratamiento.

La tos impacta considerablemente sobre la calidad de vida. Los pacientes con tos crónica experimentan disminución de su calidad de vida e interrupción de las actividades de la vida cotidiana. Puede producir depresión y persistir durante meses o años, a pesar de la investigación sistemática y el tratamiento de las causas conocidas.

Fuentes

Se buscaron en PubMed las publicaciones sobre el tema desde julio de 1960 hasta julio de 2015, incluyendo estudios aleatorizados controlados, estudios clínicos controlados o revisiones sistemáticas. Se incluyeron asimismo las recomendaciones del American College of Chest Physicians (ACCP) sobre tos crónica.

Definición y terminología de la tos crónica resistente al tratamiento

La tos es una actividad refleja con elementos de control voluntario. Forma parte del sistema somatosensitivo que incluye la sensación visceral, la respuesta motora refleja y las respuestas conductuales asociadas.

La tos también es un síntoma de muchas enfermedades respiratorias frecuentes y puede ser aguda (duración menor a tres semanas), subaguda (duración de tres a ocho semanas), o crónica (duración mayor a ocho semanas).

La tos persiste en el 0 - 46% de los pacientes que consultan a especialistas a pesar de la evaluación y el tratamiento según las recomendaciones aceptadas. Este trastorno se denomina tos crónica resistente al tratamiento (TCR), tos idiopática crónica o tos crónica inexplicada. Se la diagnostica cuando no se pueden identificar las causas de la tos crónica (tos crónica inexplicada o idiopática) o cuando la tos persiste tras su investigación y el tratamiento de los trastornos relacionados con ella (tos crónica resistente al tratamiento).


Síndrome de hipersensibilidad vinculado a la tos crónica

Investigaciones recientes destacaron las similitudes entre la tos crónica y los trastornos neuropáticos, la función de la hipersensibilidad al reflejo tusígeno y la hipersensibilidad de las respuestas laríngeas (la laringe tiene la mayor concentración de receptores tusígenos) en la tos crónica.

El reciente concepto de síndrome de hipersensibilidad vinculado a la tos crónica agrupa a todos los pacientes con tos crónica, clasificándolos en diferentes subtipos. Este síndrome se asocia con hipersensibilidad de la laringe y las vías aéreas superiores. Se lo considera como un trastorno de los nervios de las vías aéreas superiores causado por hipersensibilidad a irritantes inocuos, como resultado del aumento de la sensibilidad mucosa de los receptores tusígenos. Se cree que enfermedades antes tratadas como causas de tos crónica –como el asma, la rinosinusitis y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)- son diferentes fenotipos del síndrome. La TCR se considera un fenotipo del síndrome de hipersensibilidad a la tos; aunque no se conoce el factor precipitante, que se cree que es el reflujo gastroesofágico.

El concepto de síndrome de hipersensibilidad a la tos puede explicar, entre otras cosas, por qué la tos a menudo es resistente al tratamiento de los trastornos asociados y por qué puede aparecer sin una enfermedad asociada. Es también coherente con la observación de que la TCR a menudo comienza como una infección de las vías aéreas superiores.

Las limitaciones son que mucha de la evidencia que apoya el síndrome de hipersensibilidad a la tos se basa sobre la opinión de especialistas y que no hay maneras de confirmar objetivamente la hipersensibilidad a la tos. Además tampoco se determinó cómo el concepto de ese síndrome explica el origen de otros síntomas, como los síntomas laríngeos y el cansancio, que a menudo coexisten en pacientes con tos crónica.

El grupo de trabajo de la European Respiratory Society examinó la importancia clínica del síndrome en un relevamiento de 44 líderes de opinión en 14 países. La mayoría (89%) respondió que es un concepto útil, que puede imitar a otras enfermedades pulmonares o extrapulmonares (82%) y que es diferente de la hiperreactividad bronquial (82%). Hubo menor acuerdo entre los participantes sobre los mecanismos implicados.

Aunque se caracteriza por hipersensibilidad de los nervios aferentes, al no haber pruebas cuantitativas sólo se lo puede diagnosticar por la historia clínica. Se necesitan por lo tanto otros estudios para determinar la fisiopatología del síndrome de hipersensibilidad a la tos.

Hipersensibilidad laríngea

La hipersensibilidad laríngea es otro concepto nuevo. Se la define como el aumento de sensibilidad de la laringe a estímulos inocuos que producen síntomas de parestesia laríngea, con tos, disnea, disfonía o espasmo laríngeo.

En muchos pacientes, los síntomas de tos crónica se localizan en la laringe. Por ello, el término hipersensibilidad laríngea puede ser un concepto útil que define una alteración sensorial. La sensación de parestesia laríngea es esencial y quizás más molesta para los pacientes que la tos. El cuestionario de hipersensibilidad laríngea puede ser útil. Es un cuestionario validado, que comprende 14 puntos agrupados en subescalas de dolor/térmica, irritación y obstrucción.

El síndrome de hipersensibilidad vinculado a la tos crónica se puede superponer con otros síndromes de hipersensibilidad laríngea. La hipersensibilidad vinculada a la tos crónica se puede activar en las vías aéreas inferiores, como así también en la laringe, como parte de la hipersensibilidad laríngea. Otras manifestaciones de esta última son el movimiento paradójico de las cuerdas vocales inferiores, el globo faríngeo y la disfonía por tensión muscular. Tanto en la hipersensibilidad vinculada a la tos crónica como en la hipersensibilidad faríngea varias enfermedades pueden actuar como desencadenantes: el reflujo gastroesofágico, la rinosinusitis, el empleo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina 1, el asma y la enfermedad eosinofílica no asmática.


Patogenia de la tos crónica resistente al tratamiento

Hipersensibilidad del reflejo tusígeno

La hipersensibilidad del reflejo tusígeno es una característica clave de la TCR que involucra a la sensibilización del reflejo tusígeno tanto periférica como central. Es una respuesta aferente a la estimulación que activa las neuronas sensitivas con transmisión neural por el nervio al núcleo del tracto solitario del tronco encefálico. Estas fibras se integran en un circuito del tronco encefálico responsable de generar el patrón motor básico de la tos, que proporciona emisión coordinada a través de las vías neuronales motoras frénica, intercostal, laríngea y abdominal a los músculos que participan en la tos.

La tos a menudo se produce tras una infección de las vías aéreas superiores que puede dañar la mucosa de estas vías y causar cambios neuropáticos inflamatorios en los nervios sensitivos. La tos repetida activa la liberación de mediadores químicos que aumentan la tos a través de mecanismos inflamatorios.

Sensibilización periférica

La sensibilización periférica en la tos crónica se puede producir en zonas donde la sensibilización es mediada por el vago, como la laringe, el esófago, la faringe, la cavidad nasal y los bronquios. Mediadores inflamatorios como la histamina y las prostaglandinas sensibilizan las terminaciones nerviosas aferentes de la tos y reducen el umbral para ésta.

En la TCR esto se asocia con aumento de la expresión de los receptores TRPV1 en las terminaciones nerviosas no adrenérgicas y no colinérgicas. Se produce así tos tras la exposición a estímulos tusígenos de bajo nivel, como el humo (hipertusia). Esta hipersensibilidad se puede medir por la inhalación graduada de capsaicina, que activa los receptores TRPV1. En la TCR hay notable hipersensibilidad del reflejo tusígeno a la capsaicina.

Sensibilización central

La sensibilización central se caracteriza por aumento de la excitabilidad en las vías sensitivas centrales. Hay parecido entre la TCR y otros trastornos con sensibilización central, como el dolor neuropático. Las parestesias, la hiperalgesia y la alodinia (dolor desencadenado por un estímulo no doloroso) son características del dolor neuropático y también se pueden hallar en la TCR. Estas características se pueden obtener por la anamnesis y confirmar por pruebas sensitivas cuantitativas, como el desafío con solución salina hipertónica, la prueba de sensibilidad al reflejo tusígeno por evaluación endoscópica con fibra óptica de la deglución con pruebas sensitivas.

Varias líneas de evidencia apoyan la participación de mecanismos neurales centrales en la tos crónica. La alotusia, un síntoma de la TCR, es una característica clave de la sensibilización central que se puede confirmar mediante pruebas sensitivas cuantitativas, donde los pacientes con CR tienen resultados anormales en relación con controles sanos. Estudios funcionales por resonancia magnética (RM) demuestran activación cortical durante la tos y ésta está aumentada en pacientes con tos crónica. Asimismo, la respuesta de la TCR a neuromoduladores de acción central, como la gabapentina, la pregabalina, la morfina y la amitriptilina proporciona más evidencia de la sensibilización central.

Se sugirió que múltiples fuentes de estímulos coinciden para producir TCR y que es necesario tratarlas simultáneamente.

Movimiento paradójico de las cuerdas vocales inferiores

La TCR se asoció con el movimiento paradójico de las cuerdas vocales inferiores (MPCVI), un patrón motor laríngeo anormal con aducción de las cuerdas vocales inferiores durante la inspiración tras un estímulo. Los síntomas son disnea inspiratoria, estridor y estrechez de la garganta. Esta superposición clínica sugiere que estos síntomas podrían ser características de una única enfermedad de base.


Características clínicas de la TCR

Los pacientes con TCR sufren accesos intermitentes de tos seca, que se suele originar en la zona laríngea. Los desencadenantes son estímulos no tusígenos que normalmente no producen tos, como el aire acondicionado y la fonación (alotusia) y dosis muy bajas de estímulos tusígenos (hipertusia). Las molestias y parestesias laríngeas también son desencadenantes. La tos puede persistir durante meses o años. En algunas pacientes el inicio de la tos se asocia con la menopausia y es posible que la disminución de los estrógenos potencie la sensibilidad al reflejo tusígeno.

El 42% de los pacientes refieren que su tos comienza con una infección viral y el 36-43% siguen con tos tres meses después de la infección.

Los pacientes con frecuencia refieren síntomas laríngeos además de la tos. Se observa disfonía en el 40% de los pacientes con TCR y hablar es un desencadenante frecuente de los episodios de tos. La hipersensibilidad laríngea y la hipersensibilidad al reflejo tusígeno están aumentadas en relación con los controles sanos. El cierre reflejo de la glotis en respuesta a un irritante laríngeo, llamado reflejo del cierre glótico, también está aumentado en los pacientes con tos crónica.


Diagnóstico de la tos crónica resistente al tratamiento

Evaluación principal

El problema se diagnostica cuando la investigación y el tratamiento de las causas conocidas no conducen a la resolución de la tos. Se debe efectuar una evaluación inicial e investigar síntomas de alarma que sugieran una causa subyacente grave de la tos. Ante una hemoptisis, antecedentes de tabaquismo intenso o alteraciones en el examen respiratorio o en la radiografía de tórax se deben indicar estudios para descartar cáncer, infección crónica u otra enfermedad grave. Si no se identifican síntomas de alarma la evaluación se puede centrar en diagnósticos asociados con tos crónica que tienen causas específicas remediables o buena respuesta al tratamiento. Entre éstos se incluyen el asma, la bronquitis eosinofílica, la rinitis, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, la ERGE y la apnea obstructiva del sueño.

La TCR es un diagnóstico de exclusión. Una evaluación de la tos crónica basada sobre recomendaciones es parte esencial de la investigación de estos pacientes. Una vez finalizada ésta y tras la revisión de los resultados, si la tos persiste el paciente podrá recibir el diagnóstico de tos crónica resistente al tratamiento.

Evaluación secundaria

Se pueden considerar diversas investigaciones en una segunda etapa, entre ellas la nasoendoscopia. El examen laríngeo con nasoendoscopia flexible podrá identificar lesiones laríngeas o patrones motores alterados que quizás contribuyan a los síntomas. La nasoendoscopia con desafío con olores o ejercicio se puede emplear para provocar síntomas de MPCVI que contribuirán a confirmar el diagnóstico. La nasoendoscopia puede identificar signos de reflujo laringofaríngeo, especialmente si hay edema o eritema de la zona cricoaritenoidea.

Un examen sistemático de la estructura y la función laríngea estará indicado en aquellos pacientes con síntomas laríngeos. Por último la nasoendoscopia puede identificar la presencia de MPCVI y paresia motora.


Tratamiento de la tos crónica resistente

Recomendaciones recientes de la ACCP identificaron cuatro clases de tratamiento avaladas por estudios aleatorizados controlados (EAC): tratamientos no farmacológicos, corticosteroides inhalados, tratamientos neuromodulatorios y otros tratamientos. Los dos adelantos terapéuticos principales durante la última década son los enfoques no farmacológicos, como el tratamiento foniátrico y el empleo de neuromoduladores de acción central. Aún no hay evidencia para apoyar el empleo de enfoques no farmacológicos antes del tratamiento médico. Se recomienda la investigación exhaustiva por un neumonólogo o un otorrinolaringólogo antes de emplear esos enfoques.

Tratamientos no farmacológicos

Una revisión sistemática avaló la estrategia de supresión de la tos basada sobre la foniatría y la fisioterapia.

Los siguientes fueron los estudios analizados:

1-. UN EAC investigó 87 pacientes con TCR aleatorizados a foniatría o a un curso de educación en hábitos de vida saludables. La puntuación de tos disminuyó significativamente en el grupo que recibió foniatría en relación con el grupo placebo.

 

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