Interacciones farmacológicas en pacientes con Alzheimer

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más frecuente, con una alta prevalencia entre la población de edad avanzada. Se caracteriza por una alteración de las capacidades cognitivas y por la presencia de síntomas psiquiátricos y conductuales, como agresividad y alucinaciones. Debido a la edad de aparición, los pacientes con EA suelen presentar, además, hipertensión arterial (HTA), enfermedades cardiovasculares, dislipidemias, diabetes, artritis, insuficiencia renal, alteraciones endocrinas, neoplasias, entre otros padecimientos que también requieren tratamiento farmacológico, lo que aumenta el riesgo de efectos adversos medicamentosos (EAM).

Los fármacos utilizados generalmente en la EA de leve a grave son los potenciadores cognitivos, como los inhibidores de la acetilcolinesterasa y la memantina, que disminuyen la tasa de progresión de la enfermedad. De manera simultánea, los pacientes que presentan síntomas conductuales requieren tratamientos específicos como la psicoterapia y, eventualmente, la farmacoterapia.

Algunos autores recomiendan posponer esta última y, en caso de ser inevitable, utilizarla durante el menor tiempo posible. Las drogas más utilizadas en esos casos son los antipsicóticos de primera y segunda generación, que presentan interacciones farmacológicas (IF) con agentes antiarrítmicos y los inhibidores de la acetilcolinesterasa. El objetivo de la presente revisión fue analizar las IF más frecuentes y potencialmente dañinas en pacientes con EA que presentan síntomas conductuales, así como los mecanismos subyacentes.

Alteraciones que afectan la farmacocinética y la farmacodinamia de las drogas utilizadas

La farmacocinética es el estudio de la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de una droga. Todos estos procesos se ven afectados de alguna manera en personas de edad avanzada. La disminución del volumen del líquido corporal altera la distribución de las drogas hidrófilas, mientras que el aumento del porcentaje de grasa corporal afecta la de las drogas lipófilas. El incremento en la porosidad de la barrera hematoencefálica aumenta la disponibilidad de los fármacos a nivel del sistema nervioso central (SNC). La disminución del flujo sanguíneo hepático y renal disminuye la depuración y excreción de los fármacos, respectivamente.

La farmacodinamia estudia el tiempo de acción y la intensidad de los efectos farmacológicos. Los pacientes añosos son particularmente sensibles a la acción de ciertas drogas que actúan a nivel del SNC y suelen presentar efectos adversos tales como delirio, síntomas extrapiramidales, arritmias e hipotensión postural. En algunos casos, esta vulnerabilidad se debe a una disminución en el umbral de aparición de los efectos adversos, con independencia del mecanismo de acción.

Se desconoce el motivo por el que estos pacientes son más sensibles a las benzodiazepinas, pero se sabe que éstas pueden inducir sedación a dosis menores que en pacientes jóvenes. El mecanismo mediante el cual los pacientes mayores compensan los cambios posturales es a expensas del volumen y no de frecuencia cardiaca, lo que los hace más susceptibles a los efectos adversos relacionados con el ritmo cardíaco y la vasculatura, por lo que las drogas antihipertensivas o vagomiméticas aumentan el riesgo de hipotensión.

La presencia de placas de amiloide beta en el cerebro de los pacientes con EA produce alteraciones de la neurotransmisión que provocan una disminución de la transmisión colinérgica. Este sistema desempeña una función importante tanto en los procesos cognitivos como en los conductuales y su alteración provoca síntomas tales como apatía, alteraciones afectivas, deficiencias psicomotrices, agitación y psicosis.

Interacciones farmacocinéticas

Los potenciadores cognitivos como los inhibidores de la acetilcolinesterasa (ICE) y la memantina, son los fármacos prescriptos con mayor frecuencia en la EA. La Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de galantamina y rivastigmina para la demencia leve a moderada, de memantina para la moderada a grave y el donepecilo para la demencia leve a grave. Se definen interacciones farmacocinéticas como aquellas alteraciones en la concentración plasmática de un fármaco por acción de un segundo agente que afecta su absorción, distribución, metabolismo o eliminación.

Inhibidores de la acetilcolinesterasa

El donepecilo y la galantamina se metabolizan en el hígado mediante las enzimas CYP2D6 y CYP3A4, por lo que este proceso puede verse alterado por los agentes que inhiban o estimulen a dichas enzimas, como el ketoconazol (inhibe a la CYP3A4) y las benzodiazepinas (compiten por el sitio catalítico de la CYP3A4); sin embargo estas interacciones no serían clínicamente relevantes ya que el donepecilo puede metabolizarse mediante otro citocromo del sistema.

La administración conjunta de ketoconazol y galantamina o paroxetina (inhibidor potente de la CYP2D6), llevó a un incremento de la exposición a la galantamina de un 30% y un 40%, respectivamente. Lo mismo ocurre en pacientes con insuficiencia renal o hepática de moderada a grave. Además, puede coexistir una disminución de la depuración hepática y renal relacionada con la edad. Por otro lado, la rivastigmina produce menos riesgo de interacciones farmacocinéticas debido a que su metabolismo no es hepático.