Prematurez tardía y desarrollo neurocognitivo a largo plazo

Introducción

Uno de cada diez nacimientos en el mundo es prematuro (< 37 semanas de gestación [≥ 37- 42 semanas de gestación es término]). El parto prematuro se asocia con riesgo elevado de mortalidad precoz y morbilidad, así como un riesgo de déficits neurocognitivos.

La mayoría de las pruebas existentes han derivado de los estudios que comparan los bebés prematuros nacidos en el extremo más grave de la edad gestacional o la distribución del peso al nacer en comparación con los nacidos a término. Sin embargo más del 70% de todos los partos prematuros son tardíos, que se definen como un parto entre las 34 semanas y 0 días a las 36 semanas y 6 días de gestación.

Los prematuros tardíos (y no sólo los nacidos en el extremo más grave de los nacimientos prematuros) también presentan un riesgo aumentado de mortalidad neonatal; estos niños experimentan más a menudo complicaciones de inmadurez que sus pares a término. Las últimas semanas de gestación antes del término también representan un período crítico para el desarrollo cerebral.

A las 34 semanas, el peso del cerebro es sólo aproximadamente el 65% del cerebro a término, el volumen de la corteza aumenta un 50% entre las 34 y 40 semanas de gestación, y ocurren cambios significativos en los volúmenes de la materia gris y blanca.

Sorprendentemente, sin embargo, poco se sabe acerca de las consecuencias neurocognitivas a largo plazo de los nacimientos prematuros tardíos.

Los estudios realizados hasta la infancia y la edad adulta sugieren que los individuos nacidos prematuros tardíos pueden correr mayor riesgo de discapacidades del desarrollo neurológico (por ejemplo, retraso mental, parálisis cerebral), y que más a menudo experimentan problemas relacionados con la escuela, y obtienen resultados más pobres en logros académicos y test neurocognitivos.

La literatura no es del todo consistente: algunos estudios han encontrado diferencias en el rendimiento neurocognitivo entre los nacidos pre término y los nacidos a término. Sin embargo, se desconoce si los efectos de los nacimientos prematuros tardíos sobre el rendimiento neurocognitivo persisten hasta la edad adulta tardía.

En consecuencia, los autores evaluaron si el nacimiento prematuro tardío se asoció con el rendimiento en la Batería Neuropsicológica del Consortium para establecer un Registro para Enfermedad de Alzheimer (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease Neuropsychological Battery [CERAD-NB]) en los sujetos a fines de sus  60 años. Más aún, han demostrado que el nacimiento prematuro tardío se asoció con un menor nivel educativo. Debido a que el nivel educativo inferior es un factor de riesgo para el deterioro neurocognitivo relacionado con el envejecimiento, también evaluaron si el nivel de educación moderó estas asociaciones.

MÉTODOS

La Cohorte de Nacimiento del Estudio Helsinki comprende 13 345 nacimientos simples vivos (100% blancos, 6.975 hombres) en Finlandia entre 1934 y 1944. En 2001-2003, una submuestra aleatoria de 2003 individuos de la población inicial participó en el seguimiento clínico. En 2005-2011, un total de 1377 (68,7%) de los que participaron en el seguimiento clínico seguían siendo ubicables y viviendo a 100 km de Helsinki.

De ellos, 1109 (80,5%) (487 hombres) fueron sometidos a la CERAD-NB (edad media 6 SD: 68,2 ± 2,9 años, rango: 61,2-77 años). Un total de 153 (13,8%) participantes fueron excluidos, aquellos nacidos < 34 semanas y 0 días o 41 semanas y 6 días de gestación o aquellos que tenían datos inexactos; también se excluyeron los participantes nacidos prematuros con un peso al nacer desproporcionadamente grande para la duración de la gestación (0,2 desviaciones estándar [probablemente errores]). También se excluyeron 30 participantes con historia de accidente cerebrovascular, 6 con enfermedad de Parkinson, y 1 que interrumpió el CERAD-NB (n=37 [3,3%]). Así, la muestra analítica estuvo compuesta por 919 (82,9%) participantes.

Aquellos sujetos incluidos en la muestra de seguimiento clínico seleccionada al azar, pero que abandonaron o fueron excluidos del presente estudio (n=1084 [54,1%]) tenían una edad gestacional mayor  (diferencia media: 3,19 días; SE diferencia: 0,59) ( F [11 935] = 29.1, P<0,001), a principios del año de nacimiento (diferencia media: 0,31 años; diferencia SE: 0,13; F [12 002] = 5,9; p = 0,02), menor nivel educativo (64,3% vs 57,7%, básica / secundaria superior; (x2 [1] = 9,2; p = 0,002) y tenían más probabilidades de ser hombres (48,5% vs 43,7%; x2 [1] = 4,6, P =0,03).

El Comité de Ética de Coordinación del Hospital de Distrito de Helsinki y Uusimaa aprobó el estudio. El registro de datos estaba vinculado con el permiso del Ministerio de Asuntos Sociales y de Salud. Los participantes realizaron un consentimiento informado por escrito.

Edad Gestacional
La duración de la gestación se calculó usando la fecha de última menstruación de la madre, según constaba en los registros de nacimiento.
 
Función neurocognitiva
Un estudiante de psicología entrenado o una enfermera de investigación capacitados realizaron el CERAD-NB. Se utilizaron subpruebas para medir el rendimiento cognitivo en dominios, incluyendo la memoria, el lenguaje, la capacidad visuoespacial y el funcionamiento ejecutivo. Además de subpruebas de puntajes, se calcularon los 3 puntajes compuestos.

La puntuación total de la memoria compuesta se calculó sumando la lista de palabras de recordatorio, reconocimiento de lista de palabras (reconocimientos correctos - positivos + correctos - negativos), y subpruebas de puntajes que recuerdan la praxis de construcción. La puntuación total de la memoria compuesta combinó subescalas que miden el retraso de la memoria; es una puntuación global para la memoria episódica. La puntuación total compuesta CERAD se calculó utilizando 2 métodos presentados en estudios anteriores.

Primero, 7 de las 9 puntuaciones brutas de las subpruebas (excluyendo el dibujo de reloj y el Mini Examen del Estado Mental [MMSE]) se suman para la puntuación total de 1. En segundo lugar, la suma de estas puntuaciones brutas se estandarizan (media: 0; SD: 1), dando así a cada una el mismo peso, generando una puntuación total de 2. Por otra parte, el deterioro cognitivo leve (MCI) se definió mediante el uso de puntuaciones de corte clínico específicas de cada país en 4 subpruebas y en 1 puntaje compuesto.

Covariables, factores de confusión y moderadores
Los datos en cuanto a género, fecha de nacimiento, edad materna al momento del parto (años), paridad, altura y peso antes del parto (a partir del cual se calculó el IMC) se extrajeron de los registros de nacimiento. La situación laboral del padre durante la infancia (trabajador manual / trabajos administrativos menores / administrativo de alto nivel/ otros) fue extraída de los datos de nacimiento de una clínica de bienestar infantil, y los registros de atención de salud en la escuela.

La presión arterial sistólica y diastólica y el IMC se midieron en una visita clínica en 2001 hasta 2003. El logro educativo máximo en la edad adulta (1970-2000) se obtuvo de la Estadística de Finlandia y fue codificado como básica / secundaria superior / frente al terciario.

Análisis Estadístico
Las diferencias entre los nacidos pre término tardío y a término se probaron utilizando análisis de regresión lineal múltiple (variables continuas) y logística (variables dicotómicas). De los CERAD compuestos y puntajes de subpruebas, la fluidez verbal, la prueba de denominación de Boston, la lista de palabras de reconocimiento, la praxis constructiva, y el recuerdo de la praxis constructiva fueron sesgadas, y la transformación de raíz cuadrada se llevó a cabo para alcanzar la normalidad.

Todas las puntuaciones CERAD fueron estandarizadas (media: 0; SD: 1) para facilitar la interpretación. Se realizaron ajustes para la edad y el género en la prueba (modelo 1) y para la edad materna, el índice de masa corporal antes del parto, la paridad, el estado de ocupación paterna durante la infancia, y el máximo de educación alcanzado por el sujeto (modelo 2); además ajustaron la presión arterial sistólica y diastólica y el IMC en la edad adulta tardía (modelo 3).

El término de interacción "prematuros tardíos / nacidos a término x educación" probó la modificación del efecto de acuerdo con el nivel de educación, y los análisis también se realizaron por separado en los grupos de educación.

Los análisis se realizaron utilizando SPSS versión 21.0 (IBM SPSS Statistics, IBM Corporation, Armonk, NY).

RESULTADOS

La mayor edad se asoció con menores puntuaciones en todas las escalas CERAD-NB (valores de r > | 0.07 |, valores de P < 0,05), excepto en la fluidez verbal (r = -0,06; p = 0,07), la lista de palabras de reconocimiento (r = -0,02, P = 0,56), y el dibujo del reloj (r = -0,004, p = 0,91). Después de los ajustes a la prueba por edad y género, el nivel inferior de educación se relacionó con menores puntuaciones en todas las escalas CERAD-NB (valores F [1905-1907] >12,9, valores P <0,001), excepto en el dibujo del reloj (F [1,907] = 2,1; p = 0,15).

Después de los ajustes (modelos 1 y 2), los nacidos prematuros tardíos tuvieron puntajes significativamente más bajos en el reconocimiento de lista de palabras, y tendían a tener puntuaciones más bajas en la memoria total compuesta que los nacidos a término.

Después del modelo 1 de ajuste, entre los que tenían el menor nivel educativo alcanzado, el nacimiento prematuro tardío se asoció con puntuaciones más bajas en la lista de reconocimiento de palabras, praxis constructiva, dibujo del reloj, y la memoria compuesta total; después del modelo 2 de ajuste, también se asoció con puntuaciones más bajas en el recuerdo de praxis constructiva, MMSE, y la puntuación total 2 y un mayor riesgo de MCI definido por el MMSE (prematuros tardíos, n = 10 [35,7%]; plazo, n = 96 [19,1%]; el modelo 1, odds ratio: 2,13 [intervalo de confianza del 95%: 0,94 a 4,84]; p = 0,07; modelo 2, odds ratio: 2,70 [intervalo de confianza del 95%: 1,14 a 6,38]: P= 0,02 ). Entre los que alcanzaron un nivel educativo más alto, el nacimiento prematuro tardío no se asoció con puntuaciones de CERAD-NB.

Los resultados de los análisis de interacción siguieron siendo significativos después de más ajustes para la presión arterial sistólica y diastólica y el IMC medidos en la edad adulta tardía (modelo 3).

DISCUSIÓN   

Según los autores, este estudio es el de mayor seguimiento en investigación del rendimiento neurocognitivo de individuos nacidos prematuros tardíos y el primero en mostrar que el nacimiento prematuro tardío se asoció con peor rendimiento de la memoria episódica en la edad adulta tardía.

Cuando se examinaron estas asociaciones según el nivel educativo máximo de por vida, se encontró que entre los que habían alcanzado los niveles más bajos de educación, el nacimiento prematuro tardío se asoció con menores puntajes de la memoria episódica, la función ejecutiva, la reproducción visual, y el funcionamiento neurocognitivo en general, y tenían un mayor riesgo de MCI definido por el MMSE. Entre los que tenían mayor educación alcanzada, el nacimiento prematuro tardío no se asoció con el rendimiento en el CERAD-NB.