Tratamientos de las náuseas y vómitos en el embarazo

"De 4 millones de embarazos anuales en los EE.UU., 1 millón están expuestos en ondansetrón"

En el año 1983 fue retirado del mercado de Estados Unidos la presentación de Doxilamina 10mg - Piridoxina 10 mg de liberación prolongada- por lo cual durante 30 años no hubo acceso a drogas aprobadas por la FDA para el tratamiento de nauseas y vómitos en el embarazo (NVE) hasta que, bajo un nuevo nombre comercial, esta combinación fue aprobada por dicho organismo en abril de 2013. Su retiro en el año 1983 se asoció a un riesgo 3 veces mayor de hospitalizaciones de mujeres embarazadas con vómitos severos.

En la actualidad, el 97,7% de las prescripciones para el tratamiento de NVE en el embarazo se realiza con medicamentos que no están indicados para su uso en el embarazo, ni indicados para NVE y no están clasificados como seguros para su uso durante la gestación (Categoría FDA A).

El uso de ondansetrón para el tratamiento de NVE se ha incrementado de manera constante siendo su prescripción de 50.000 recetas por mes en 2008 a 110.000 a finales del año 2013. Esto significa que de 4 millones de embarazos anuales en los EE.UU., 1 millón están expuestos en ondansetrón.

Este fármaco es un antagonista de los receptores serotoninérgicos  5HT3. Originalmente se lo comenzó a utilizar para prevenir náuseas y vómitos provocados por quimioterapia, radioterapia y cirugía. El hecho que el ondansetrón se haya convertido en el año 2007 en un medicamento genérico, con la consecuente reducción en su valor económico,  puede haber sido una de las causas de su mayor uso. No es una opción de primera línea de tratamiento según  las recomendaciones basadas en la evidencia para el manejo de NVE de American Professors in Gynecology and Obstetrics y el American College of Obstetricians and Gynecologists.

Es necesario recordar que la mayoría de las drogas utilizadas durante el embarazo: como por los esteroides para la prevención de síndrome de distress respiratorio, todos los agentes tocolíticos y el sulfato de magnesio para la prevención de la parálisis cerebral, por mencionar unos pocos,  no han sido aprobados por la FDA. Sin embargo, se utilizan. Con respecto a ondansetrón  aún existen cuestiones no resueltas relacionadas a la seguridad fetal y materna lo que incluye alertas recientes de la FDA sobre su potencial riesgo de causar graves disritmias.

Preocupaciones sobre la seguridad fetal con el uso de ondansetrón:

Einarson et al fue el primero que investigó en el año 2004 sobre la seguridad de su uso en humanos. Realizó un estudio de cohorte controlado prospectivo sobre 176 mujeres en las cuales no se pudo detectar un aumento en el riesgo de teratogenicidad. El tamaño de esta muestra tiene poder estadístico para descartar solamente el riesgo 5 veces aumentado de malformaciones mayores y no cualquier malformación especifica.

En febrero de 2013 un trabajo de Pasternak et al informó que  el uso de ondansetrón no está asociado a incrementos en la tasa de malformaciones fetales cuando se usa en NVE. Este hallazgo se basa en un análisis retrospectivo de datos del Registro de Nacimientos Danés, tomados entre 2004 y 2011 y conectado al Registro Nacional de Prescripciones.

Cada una de las 1970 mujeres expuestas a ondansetrón fue controlada con 4 mujeres no expuestas.  La edad promedio del feto fue de 10 semanas, lo que indica que la mitad de los casos fueron expuestos más allá de la semana 10,  cuando las malformaciones morfológicas buscadas en este estudio no pueden producirse. Esto puede ser causa de un sesgo, diluyendo un riesgo existente debido a la inclusión de casos que no fueron expuestos durante la embriogénesis.

En agosto de 2013, Andersen et al desde Dinamarca presentó un segundo estudio utilizando  los mismos registros Daneses abarcando una mayor cantidad de años (1997-2010) y mayor cantidad de mujeres embarazadas (897.018 vs. 608.835).

Contrariamente al estudio de Pasternak et al, Andersen detectó un incremento de riesgo 2 veces mayor de malformaciones cardíacas con ondansetrón (odds ratio [OR], 2.0;95% intervalo de confianza [CI], 1.3e3.1) lo que indica un aumento total del riesgo en un 30% de malformaciones congénitas mayores.
Debido a las confusiones en su indicación, Andersen et al también evaluó a la metoclopramida y no encontró aumento de riesgo teratogénico.

Es preocupante que la investigación del mismo registro pueda arrojar resultados opuestos.
Existe un aumento exponencial  en el uso de las bases de datos conectadas a los registros de nacimientos para la prescripción. Ninguno de estos ha sido diseñado para evaluar seguridad fetal con respecto al uso de drogas y puede haber fallas en la calidad e integridad de los datos disponibles.

Un reciente estudio de casos y controles realizado por la unidad Sloan de Epidemiología y el CDC ha demostrado un riesgo 2 veces mayor de paladar hendido con el uso de ondansetrón utilizado durante el primer trimestre de embarazo. (OR, 2.37; 95% CI, 1.28e4.76)

Preocupaciones sobre la seguridad materna con el uso de ondansetrón:

En junio de 2012 la FDA emitió un alerta que vinculó el uso de ondansetrón  con complicaciones cardiacas como  QT prolongado y Torsade the Pointe. Como resultado, la FDA requiere un control estricto de los paciente expuestos para descartar alargamiento del QT, desbalance electrolítico,  insuficiencia cardiaca congestiva o el consumo conjunto de drogas que prolonguen el intervalo QT.

Debido a que esta droga no se encuentra aprobada para su uso en embarazadas la FDA no expresa precauciones específicas para las embarazadas.

En el contexto de NVE, las mujeres en condiciones severas por esta afección frecuentemente presentan anormalidades electrolíticas (hipokalemia o hipomagnesemia).

El síndrome serotoninérgico es un desorden con elevado riesgo de mortalidad  debido a una excesiva actividad serotoninérgica. Generalmente ocurre cuando 2 o más agentes serotoninérgicos  se usan simultáneamente, aunque puede ocurrir utilizando solo uno.