Tratamiento y prevención | 13 OCT 14

Exacerbaciones de la EPOC

Se analizan las opciones terapéuticas en base a la mejor evidencia científica disponible.
Autor/a: Shaw D. Aaron. Fuente: BMJ 2014;349:g5237. Management and prevention of exacerbations of COPD
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Referencias
Desarrollo

 

 

Introducción

Las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracterizan clínicamente por el empeoramiento de la disnea, la tos, la producción de esputo y la obstrucción de la vía aérea baja. Estas exacerbaciones se asocian con la disminución de la calidad de vida y de la función pulmonar a corto y largo plazo, como así al riesgo más elevado de muerte.

Debido al considerable impacto de estas exacerbaciones en el estado de salud de los pacientes, actualmente se acepta que su frecuencia es un componente clave de las manifestaciones de la EPOC, de modo que su prevención y tratamiento se han convertido en un objetivo terapéutico primordial.
 
En la última década, tanto en el aspecto industrial como en el académico, las investigaciones han aumentado considerablemente, y están surgiendo rápidamente estudios y medicamentos nuevos.


Definición de la exacerbación de la EPOC

Las exacerbaciones de la EPOC se caracterizan por un empeoramiento sostenido de los síntomas respiratorios que habitualmente sufre el paciente, más allá de las variaciones diarias. Los síntomas típicos de las exacerbaciones son el empeoramiento de la disnea y la tos, y el aumento del volumen del esputo y su carácter purulento. Las exacerbaciones varían en su gravedad, desde la reducción transitoria del estado funcional hasta los eventos fatales.

Los estudios clínicos pueden variar en las definiciones utilizadas para las exacerbaciones de la EPOC. Los estudios que utilizan el registro diario domiciliario de síntomas de la EPOC u otras herramientas para el monitoreo de los síntomas─- como los tests o las escalas de evaluación de la EPOC─pueden utilizar como definición a la basada en los síntomas, que tienen en cuenta el empeoramiento de los síntomas respiratorios durante 2 días consecutivos.

Los estudios de cohorte de pacientes con EPOC muestran que muchos de estos eventos pueden ser desestimados y tal vez no informados. La mayoría de los ensayos clínicos que evalúan los medicamentos para prevenir las exacerbaciones utilizan la definición basada en los eventos, la que incluye los síntomas pero también la necesidad de solicitar atención médica por el cuadro presentado.

Ensayos clínicos importantes definen como exacerbación moderada a la que requiere tratamiento con glucocorticoides sistémicos o antibióticos (o ambos) y a la exacerbación grave a la que necesita internación hospitalaria.

50% de los síntomas que caracterizan a la exacerbación no reciben tratamiento médico

El estudio a largo plazo INSPIRE, que evaluó si el uso de diferentes definiciones afecta el resultado de los ensayos clínicos, comprobó que al usar la definición basada en los síntomas, las exacerbaciones por año fueron 3 mientras que cuando se utilizó la definición basada en el tratamiento, la cifra de exacerbaciones ascendió a 1,5/paciente/año. Por lo tanto, dice el autor, casi el 50% de los síntomas que caracterizan a la exacerbación no reciben tratamiento médico, y es posible que en la mayoría de los ensayos clínicos estos eventos no sean contados como exacerbaciones.


Causas de las exacerbaciones de la EPOC

Las exacerbaciones de la EPOC están ocasionadas por interacciones complejas entre el huésped, los virus respiratorios y las bacterias de las vías respiratorias, que conducen a un aumento del proceso inflamatorio dentro de la vía aérea.

Los estudios muestran que los neutrófilos de las vías respiratorias y los mediadores inflamatorios sistémicos y locales, como la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral α (TNF- α), aumentan durante las exacerbaciones.

La migración y la activación de los neutrófilos dentro de las vías respiratorias dan lugar a la liberación de proteasas y especies reactivas de oxígeno; lo que daña el epitelio de la vía respiratoria y empeora la inflamación, obstruyendo el flujo aéreo. Algunas exacerbaciones se acompañan de eosinofilia en las vías respiratorias y el esputo.

Las exacerbaciones de la EPOC se acompañan de cambios en la fisiología de las vías respiratorias que inducen la disnea. Un estudio clínico mostró que en el momento de las exacerbaciones moderadas se produce un empeoramiento agudo de la obstrucción del flujo aéreo e hiperinsuflación pulmonar aguda.

En la recuperación, 60 días después del inicio de la exacerbación, la capacidad inspiratoria y el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) aumentaron un 18% comparado con los valores durante la exacerbación, mientras que el aire atrapado (volumen residual) disminuyó un 11%.

La mejoría de la disnea después de la exacerbación aguda se correlacionó significativamente con la reducción de la hiperinsuflación pulmonar y el aumento consiguiente de la velocidad del flujo espiratorio. Esto indica que probablemente la disnea durante una exacerbación aguda esté mediada por la hiperinsuflación dinámica que se produce en respuesta a la limitación del flujo aéreo.

En general, los desencadenantes más importantes de las exacerbaciones son las infecciones virales y bacterianas. Los estudios indican que las exacerbaciones se asocian con el aislamiento de cepas bacterianas nuevas en las vías respiratorias, y una respuesta inflamatoria a la presencia de esas cepas.

Las bacterias y los virus respiratorios suelen actuar combinados. Estudios recientes de infección por rinovirus inducida experimentalmente en pacientes con EPOC indican que la infección bacteriana de las vías respiratorias sigue a la infección aguda por rinovirus, y que la infección con ambos agentes puede ejercer un efecto sinérgico inflamatorio.

La coinfección con virus y bacterias ha sido detectada en el 25% de las exacerbaciones y se asocia con un deterioro funcional más grave y hospitalizaciones más prolongadas. Las técnicas moleculares, como la reacción en cadena de la polimerasa multiplex, tienen mayor sensibilidad para detectar las infecciones virales agudas de las vías respiratorias. Sin embargo, en un tercio de las exacerbaciones graves no se identifica la causa infecciosa o ambiental.

Mediante el análisis de grupo, investigaciones recientes muestran que las exacerbaciones pueden ser agrupadas en 4 categorías: bacteriana, viral, predominantemente eosinofílica y, “pauci inflamatoria (con pocas alteraciones en el perfil inflamatorio). Cada una de estas categorías se asocia con un biomarcador, lo que sugiere que los biomarcadores pueden ser útiles para categorizar la causa de la exacerbación.

Curso natural de las exacerbaciones: comienzo y recuperación

Un estudio prospectivo con una cohorte de 221 pacientes con EPOC hizo el monitoreo usando el Diario  de Síntomas durante una mediana de 2,8 años, con el fin de caracterizar el momento en que se inician las exacerbaciones. Los pacientes registraron 4.439 episodios de empeoramiento de los síntomas respiratorios, 55% de los cuales se resolvieron espontáneamente y el 45% resultó en una exacerbación.

En el 56% de las exacerbaciones, el comienzo fue repentino y la exacerbación se curó el mismo día en que comenzaron los síntomas respiratorios. Por el contrario, en el 44%, el comienzo de los síntomas fue gradual (duración media desde el comienzo de los síntomas hasta la exacerbación, 4 días).

Los pacientes con exacerbaciones de comienzo repentino tenían síntomas más intensos, pero se recuperaron y retornaron al estado basal en menor tiempo (11 días vs. 13 días). El estudio concluyó que las exacerbaciones de la EPOC presentan 2 patrones diferentes de inicio─ súbito y gradual─y que las exacerbaciones súbitas se asocian con un aumento pico de los síntomas respiratorios, pero con un tiempo de recuperación más corto.

El estudio mostró que el lapso hasta la recuperación de la función pulmonar (medida por el flujo espiratorio máximo, aunque es muy variable) después de una exacerbación aguda es de 7-10 días pero <10% de los participantes nunca recuperó la función pulmonar basal. Los síntomas tardan más en recuperarse que el flujo pico espiratorio y la duración media del retorno a al estado basal fue de 11-13 días.

Casi un cuarto de los pacientes tratados por exacerbación aguda de la EPOC no responde al tratamiento inicial y tiene una mala evolución, definida por la ocurrencia de muerte, intubación o necesidad de reinternaciones o, por la intensificación del tratamiento farmacológico.

Asimismo, la cuarta parte de los pacientes ambulatorios tratados por una exacerbación aguda sufre una recaída (definida como una visita no programada al médico de urgencias o al departamento de emergencias, motivada por el empeoramiento de los síntomas) o tienen una segunda exacerbación dentro de los 30 días de la primera. Muchos de estos pacientes deben ser nuevamente internados.

Algunos ensayos clínicos indican que casi el 27% de los pacientes tratados con una combinación de antibióticos y esteroides sufrió una recaída dentro de los 30 días. La tasa de falla terapéutica e en los pacientes con exacerbación grave hospitalizados es del 24% dentro de los 30 días y alcanza al 36-37% a los 90 días. Una revisión sistemática comprobó que no hay suficiente evidencia para recomendar intervenciones específicas para reducir el riesgo de reinternación de los pacientes que han estado hospitalizados  y tratados por una exacerbación aguda de la EPOC.

Exacerbaciones y mortalidad en la EPOC

Durante un seguimiento de 4 años de una cohorte de 304 hombres con EPOC, un estudio prospectivo español mostró que las exacerbaciones se asociaron a la mortalidad en forma independiente. Cuando la definición tuvo en cuenta el servicio de atención utilizado (por ej., departamento de emergencias) se comprobó que en los pacientes con ≥ 3 exacerbaciones, la tasa de supervivencia a los 5 años fue 30% vs. 80% en los pacientes sin exacerbaciones. La menor supervivencia también estuvo relacionada con la gravedad de las exacerbaciones—necesidad de internaciones o reinternaciones.
 
La mortalidad intrahospitalaria de los pacientes internados por exacerbación de la EPOC a los 2 años es del 10% y del. 50% cuando se acompaña de insuficiencia respiratoria hipercápnica.

Incidencia de las exacerbaciones de la EPOC según la gravedad por el sistema GOLD

Clásicamente, la gravedad de la obstrucción de la vía aérea se mide con el sistema de estadificación GOLDD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), basado en la espirometría. Aunque esta clasificación se correlaciona mal con la calidad de vida relacionada con la salud, muchos estudios muestran que el riesgo de exacerbación de la EPOC, internación hospitalaria y muerte por EPOC aumenta a medida que el estadio espirométrico GOLD se incrementa.

Un estudio longitudinal de cohorte enroló a 2.138 pacientes con EPOC cuyo VEF1 post broncodilatador era <80% del esperado e hizo un seguimiento de 3 años. Se registraron las tasas de exacerbaciones moderadas que requirieron esteroides sistémicos o antibióticos (o ambos).y las tasas de exacerbaciones graves que necesitaron hospitalización.

El estudio halló una incidencia de exacerbaciones global de 1,21/paciente/año, asociada al estadio GOLD basal (al inicio del estudio). Los pacientes con GOLD clase II (VEF1 50%-80% del esperado y que necesitan esteroides sistémico o antibióticos, o ambos) tuvieron 0,85 exacerbaciones/paciente/año. Esta cifra fue 1,34 para pacientes en fase III (VEF1 30-50% del esperado), y 2,0 para los pacientes en fase IV (VEF1 <30% del esperado).

Las exacerbaciones son más frecuentes y graves a medida que la gravedad de la EPOC aumenta. Sin embargo, hay un grupo distinto de pacientes que parece ser susceptible a las exacerbaciones, independientemente de la gravedad de la enfermedad, quienes suelen experimentar ≥2 exacerbaciones moderadas o graves al año. Este fenotipo de susceptibilidad es relativamente estable en el tiempo y se presenta con cualquier nivel de gravedad, lo que sugiere que estos pacientes son propensos a las exacerbaciones, tal vez debido a la susceptibilidad intrínseca a desencadenantes particulares como las infecciones respiratorias o la polución.


Tratamiento de las exacerbaciones agudas

Corticosteroides


El tratamiento estándar de las exacerbaciones agudas de la EPOC incluye los broncodilatadores y los corticosteroides. Se ha comprobado que en los pacientes internados con exacerbación de la EPOC, el agregado de corticosteroides disminuye la tasa de falla terapéutica y evita la recaída.

Otro estudio halló que el resultado del tratamiento durante 5 días de los pacientes que concurren al departamento de emergencias (que en su mayoría requieren internación) no fue inferior al de los tratados durante 14 días. Los pacientes tratados con prednisona durante 5 días tuvieron tasas de exacerbaciones nuevas similares a las de los tratados durante 14 días pero la exposición a los glucocorticoides fue significativamente menor.

Otro ensayo investigó si la eosinofilia en la sangre podría utilizarse como un predictor de la respuesta a los corticosteroides orales en pacientes con una exacerbación de la EPOC. En general, el 50% de estos pacientes tiene una eosinofilia sérica ≥2%. Los pacientes de la rama basada en el biomarcador que tenían una eosinofilia ≥2% recibieron prednisona durante 2 semanas y los que tenían un recuento de eosinófilos  séricos <2% integraron el grupo placebo, pero ambos grupos recibieron antibióticos. Ese último grupo tuvo más mejoría en la calidad de vida que los pacientes del grupo tratado con prednisona y las tasas de falla terapéutica fueron menores en aquellos con eosinófilos séricos <2%.

En resumen, existe un subgrupo de pacientes con exacerbaciones de la EPOC que tiene una eosinofilia sérica <2% en la presentación y que no responde a los esteroides sistémicos. Sin embargo, hacen falta más ensayos clínicos para confirmar los resultados de este estudio relativamente pequeño.

Antibióticos

La guía GOLD y la guía de la European Respiratory Society aconsejan el tratamiento con  antibióticos de los pacientes con una exacerbación aguda de la EPOC que presentan empeoramiento de los síntomas y mayor volumen y purulencia del esputo, o que han empeorado los síntomas ya existentes, especialmente la mayor producción de esputo. Estas recomendaciones surgen de estudios anteriores que muestran que en los pacientes ambulatorios con exacerbación aguda de la EPOC, los mejores resultados se obtienen administrando antibióticos de amplio espectro como trimetoprima-sulfametoxazol, doxiciclina o amoxicilina.

Por otra parte, un ensayo clínico en pacientes con exacerbaciones graves que necesitaron ventilación mecánica mostró que la ofloxacina redujo significativamente la mortalidad asociada a las exacerbaciones graves.

Dos estudios aleatorizados y controlados de pacientes internados por exacerbación de la EPOC compararon el agregado a la doxiciclina o al placebo de corticosteroides sistémicos durante 7 día y no hallaron diferencias significativas en el resultado clínico (61% vs. 53%), la curación clínica o la función pulmonar, a los 30 días.

Ventilación no invasiva

Varios ensayos han estudiado el resultado de la ventilación no invasiva con presión positiva binivel ciclada para el tratamiento de los pacientes con exacerbación de la EPOC e insuficiencia respiratoria. Se comprobó la disminución de la frecuencia respiratoria y del trabajo respiratorio, la mejoría de la acidosis respiratoria aguda y un menor requerimiento de intubación y ventilación mecánica invasiva.

También se observó que la tasa de neumonía asociada al ventilador fue más baja, con hospitalizaciones más breves y menor mortalidad. Según la guía GOLD, los pacientes con disnea grave, aumento del trabajo respiratorio y acidosis respiratoria son candidatos para este tratamiento, siempre que estén lúcidos y sean capaces de proteger su vía aérea y expectorar.

Resumen: Tratamiento agudo de las exacerbaciones de moderadas a graves de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Oxígeno suplementario: titular para mantener la saturación de oxígeno 90 a 94%
β agonista de acción corta y un broncodilatador anticolinérgico
Prednisona oral 40 mg al día durante cinco días
Añadir antibióticos (amoxicilina-ácido clavulánico, una fluoroquinolona respiratoria, o un macrólido) si el paciente tiene al menos dos (2) de los siguientes síntomas:
  • Empeoramiento de la disnea
  • Aumento del volumen del esputo
  • Aumento de la purulencia del esputo (particularmente si este es uno de los síntomas).
Considere la posibilidad de la ventilación no invasiva para los pacientes con aumento del trabajo respiratorio y acidosis respiratoria (pH <7,35)

Tratamientos nuevos para las exacerbaciones de la EPOC

Nuevos fármacos antiinflamatorios


Un estudio canadiense evaluó al antagonista del TNF-α, el etanercept, como un tratamiento antiinflamatorio para la EPOC. En otro estudio, en forma aleatorizada, 81 pacientes recibieron 40 mg/día de prednisona durante 10 días o 50 mg de etanercept por día, por vía subcutánea, durante 8 días a partir del día de la exacerbación (ambos grupos recibieron antibióticos y broncodilatadores de acción prolongada).

El análisis de subgrupo indica que la prednisona fue más efectiva que el etanercept en los pacientes con eosinofilia >2%. Un estudio similar investigó un tratamiento antiinflamatorio alternativo aleatorizando a 119 pacientes con exacerbación de la  EPOC para recibir 600 mg de zilouton, un inhibidor de los antileucotrienos, 4 veces por día o, placebo (ambos recibían también prednisona y antibióticos). El estudio no halló diferencias significativas en la duración de la hospitalización y en las tasas de falla terapéutica.

Técnicas mejoradas para la eliminación de las secreciones

Un ensayo de 90 pacientes internados por exacerbación de la EPOC evaluó el tratamiento con presión espiratoria positiva para mejorar la eliminación de las secreciones bronquiales en 23 pacientes internados. Se formaron 2 grupos al azar, uno para ser tratado con ventilación no invasiva y el otro, con el tratamiento habitual.

 

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