Pilares del tratamiento clínico de los pacientes con enfermedad de Parkinson

Introducción y objetivos

La levodopa es el fármaco de referencia para el tratamiento sintomático de los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP), a pesar de los esfuerzos realizados durante los últimos 25 años para crear agentes alternativos más ventajosos. Las complicaciones motoras del tratamiento con levodopa constituyen un obstáculo significativo asociado con su administración.

Los resultados de las investigaciones disponibles permitieron comprender mejor la importancia de la farmacocinética de la levodopa respecto de la aparición de dichas complicaciones. Esto resultó, además, en la modificación del patrón de empleo de levodopa y otros agentes dopaminérgicos.

Los eventos adversos asociados con el tratamiento con agonistas dopaminérgicos aumentaron el interés respecto del papel de la dopamina en el control de los impulsos y la vigilia. La comprensión de los procesos involucrados en la conexión de los ganglios basales y las regiones frontales permitió la introducción de la estimulación cerebral profunda. Además, durante los últimos años aumentó el reconocimiento de los síntomas no motores responsables de discapacidad en pacientes con EP avanzada, como la depresión, la psicosis y la demencia.

Más allá de los avances logrados durante los últimos 25 años, la EP aún es una enfermedad progresiva que genera discapacidad, necesidad de institucionalización y muerte prematura. Si bien se investigaron estrategias que modifiquen la progresión de la enfermedad, los resultados obtenidos hasta el momento no fueron satisfactorios.

En estudios recientes se descubrieron objetivos terapéuticos potenciales para las intervenciones destinadas a modificar el curso de la enfermedad. A esto se suma la creación de diseños experimentales que permiten evaluar dicha modificación, lo cual aumentó la expectativa respecto de la obtención de estrategias terapéuticas que alteren el curso de la EP.

Pilares del tratamiento clínico de los pacientes con EP

Levodopa
Las complicaciones motoras asociadas con la administración de levodopa se vinculan con la fluctuación de las concentraciones plasmáticas de la droga e incluyen el efecto de fin de dosis y la oscilación entre los estados on y off. Esto puede acompañarse por movimientos involuntarios, como la corea y las distonías distales dolorosas. Si bien la descripción de las complicaciones motoras relacionadas con la levodopa tuvo lugar hace 30 años, hasta el momento se desconoce su fisiopatogenia exacta.

Los factores relacionados con dichas complicaciones incluyen la gravedad de la desnervación dopaminérgica, la dosis de levodopa y la administración interrumpida del fármaco. Este último factor fue abordado mediante la creación de sistemas de liberación continua de levodopa o de estimulación dopaminérgica más continua. La solubilidad limitada de la sustancia constituye un obstáculo para el uso de infusiones enterales. Gracias a la creación de formulaciones en geles de carboximetilcelulosa, se lograron obtener concentraciones aceptables mediante la infusión intraduodenal. De todos modos, los sistemas de infusión no están exentos de complicaciones, como la oclusión o la dislocación de los catéteres. Esto constituye una limitación para su empleo, al igual que el costo elevado.

Las formulaciones de liberación controlada de levodopa  para administración oreal también se desarrollaron con el fin de prolongar la vida media plasmática del fármaco, pero los resultados de su administración no fueron satisfactorios en cuanto a la disminución de las complicaciones motoras. La creación de los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) para administrar junto con la levodopa permitió aumentar la vida media y la biodisponibilidad de la sustancia.

No obstante, su empleo se asoció con el aumento del nivel de discinesias y con la necesidad de disminuir la dosis diaria de levodopa. Es posible que el tratamiento combinado disminuya la estimulación dopaminérgica pulsátil a nivel del estriado. Luego de 40 años de empleo de levodopa en la práctica clínica, aún no se cuenta con un medio óptimo para administrar el agente y alcanzar concentraciones cerebrales óptimas.

Optimización de la sustitución dopaminérgica estriatal: empleo temprano de agonistas dopaminérgicos

Los agonistas dopaminérgicos tienen una vida media más prolongada que la levodopa. Por este motivo, se administran con el objetivo de lograr una estimulación dopaminérgica más continua. La administración de derivados del ergot, como la bromocriptina, tuvo lugar en combinación con la levodopa desde fines de la década del 80 en pacientes con EP avanzada. Este tratamiento permitió disminuir los períodos off, la dosis de levodopa y las discinesias.

Con posterioridad, el tratamiento con agonistas dopaminérgicos también tuvo lugar mediante infusión continua subcutánea. Esto resultó en una mejoría de los períodos off y de las discinesias. Asimismo, se observaron beneficios en términos de disminución del riesgo de complicaciones motoras ante el inicio del tratamiento con agonistas dopaminérgicos y levodopa. Dichos beneficios fueron confirmados durante la última década mediante estudios a doble ciego en los cuales se demostró una prolongación del período transcurrido hasta la aparición de discinesias en pacientes tratados con un agonista dopaminérgico en forma temprana. Esto suscitó el uso de agonistas dopaminérgicos en forma temprana, especialmente en pacientes jóvenes. De hecho, en la actualidad, la levodopa se emplea para suplementar a los agonistas dopaminérgicos ante un control sintomático insatisfactorio. De todos modos, es necesario contar con más estudios que permitan conocer el efecto de los agonistas dopaminérgicos sobre el control sintomático.

A fines de la década del 90, los agonistas dopaminérgicos ergotamínicos fueron reemplazados por agentes no ergotamínicos, como el ropirinol y el pramipexol, debido a cuestiones de tolerabilidad. En la actualidad se cuenta, además, con formulaciones de liberación controlada de pramipexol y ropirinol, así como con formulaciones transdérmicas de rotigotina. En 2010 fue posible concluir que, en comparación con la levodopa, el tratamiento con agonistas dopaminérgicos supone un mayor riesgo de eventos adversos, como los edemas de miembros inferiores, los trastornos del control de los impulsos y la somnolencia.