Encefalopatía hepática en el hospital

Introducción

La encefalopatía hepática (EH) es un síndrome neuropsiquiátrico que se produce con frecuencia en la cirrosis descompensada. El cuadro clínico oscila desde síntomas clínicamente imperceptibles en la EH mínima (EHM), que sólo se detecta con pruebas neuropsicométricas, hasta el coma en los casos más graves.
Según la nomenclatura de 1998 del Working Party for Hepatic Encephalopathy  para la EH:

• Tipo A es la EH secundaria a la insuficiencia hepática aguda.
• Tipo B es la hiperamoniemia entérica (sin enfermedad hepática).
• Tipo C se asocia con enfermedad hepática crónica.

La gravedad de la EH se clasifica según los criterios de West Haven (grados 1-4), pero hay también otras terminologías. En el nuevo léxico, llamado SONIC (espectro de deterioro neurocognitivo en la cirrosis), la EH asintomática (EHA) incluye la EHM y la EH grado 1. La EH sintomática (EHS) incluye los grados 2 a 4 de EH (Tabla)

Tabla. Grados de deterioro en la encefalopatía hepática

EHM: encefalopatía hepática mínima; SONIC: espectro de deterioro neurocognitivo en la  cirrosis.

La EH episódica aparece durante períodos breves y puede fluctuar en su gravedad, mientras que la EH persistente altera la función ejecutiva cotidiana. La mayoría de los pacientes con EHS episódica (grado 2 o mayor) necesitarán hospitalización.

La EH se produce a la larga en hasta el 50% de los pacientes con cirrosis y se debe considerar el trasplante hepático en estos casos. Su tratamiento continúa siendo un tema importante de investigación. Los disacáridos no absorbibles (eg, lactulosa y lactitol) y los antibióticos no absorbibles (eg, neomicina y rifaximina) constituyen los pilares del tratamiento.

Hasta el 80% de los episodios de EHS se desencadenan por problemas tales como infección o hemorragia gastrointestinal. El objetivo del tratamiento del paciente hospitalizado con EHS es corregir el desencadenante subyacente y reducir la producción de amoníaco mediante fármacos.

La mayoría de los pacientes necesitan tratamiento de mantenimiento al alta del hospital, como profilaxis secundaria de la EHS episódica, pero los datos disponibles sugieren que muchos de ellos no los reciben.

El trabajo de Volk et al menciona una gran proporción de rehospitalización (69%) en una cohorte de pacientes con cirrosis descompensada (n = 402). Uno de los motivos más frecuentes y prevenibles de la rehospitalización fue la EH recidivante debido a la falta de información del paciente o al empleo inapropiado de la lactulosa. Es necesario asegurarse que los pacientes reciben y están informados y educados sobre el tratamiento de mantenimiento para la prevención secundaria de la EHS al alta del hospital.

En este trabajo, que se basa sobre una búsqueda bibliográfica en PubMed de los estudios publicados entre 2003 y 2013, se resume la evidencia sobre los tratamientos médicos óptimos, pero no se trata el tema del trasplante hepático.

Evidencia sobre los tratamientos de inducción para la ehs episódica

Disacáridos no absorbibles
La lactulosa (b-galactosidofructosa) y el lactitol (b-galactosidosorbitol) disminuyen las concentraciones de amoníaco por:

1) acidificación del colon, con conversión del amoníaco a amonio, cambiando la flora colónica de bacterias que producen ureasa a las que no la producen.

2) efecto laxante.

Los estudios clínicos muestran que los disacáridos no absorbibles son de eficacia variable. Un metanálisis de 2004 halló que fueron superiores al placebo, pero no mejoraron la supervivencia. Cuando se incluyeron sólo los estudios de alta calidad en este metanálisis, los disacáridos no absorbibles no tuvieron efecto sobre la EH. A pesar de estos resultados, la lactulosa sigue siendo el tratamiento de primera línea para la EHS episódica aguda. Décadas de experiencia clínica con lactulosa indican su eficacia para la EHS episódica, salvo en los casos más graves. La discordancia entre la eficacia en estudios clínicos y en la vida real responde a diversas causas, entre ellas la heterogeneidad en los tipos de EH (mínima vs sintomática vs crónica), las diferencias en la importancia de los desencadenantes de la EH y la subjetividad de las herramientas para evaluar la EH. Las recomendaciones clínicas aconsejan la lactulosa o el lactitol como tratamiento de primera línea.

Neomicina, metronidazol y otros antibióticos
La neomicina es un aminoglucósido de escasa absorción empleado para disminuir el amoníaco derivado de las bacterias intestinales. Está autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) para la EHS episódica, pero no para la EH crónica. Numerosos estudios de años atrás exploraron la eficacia de estos antibióticos en la EH. En general, la evidencia a favor de la neomicina en la EHS episódica es débil y su empleo se complica debido al riesgo de efectos tóxicos sobre la audición y el riñón. Otros estudios pequeños evaluaron el metronidazol y la vancomicina, pero el riesgo de efectos tóxicos neurológicos y de colonización por enterococos resistentes a vancomicina, respectivamente, es mayor que sus posibles beneficios.

Rifaximina
La rifaximina no está autorizada por la FDA para el tratamiento de la EH sintomática episódica, sino sólo para la prevención secundaria de la EHS. En este trabajo se mencionan estudios de la década de 1990: varios de rifaximina en relación con lactitol, otro de rifaximina vs placebo, otro de rifaximina en relación con lactulosa. Dado el pequeño número de estudios y sus defectos metodológicos, aún no se sabe a ciencia cierta la utilidad de la rifaximina como monoterapia para la EHS episódica.

A pesar de esta falta de evidencia previa, el empleo de rifaximina para la EHS episódica junto con lactulosa es cada vez más frecuente. Un estudio aleatorizado controlado reciente (n = 120) efectuado por Sharma et al comparó la rifaximina y la lactulosa con lactulosa y placebo en pacientes con EHS. El 80% de los pacientes padecían EH grave, grado 3 o 4 y el 70% eran clase C de Child-Turcotte-Pugh (Child-Turcotte-Pugh es una escala para la clasificación pronóstica de la hepatopatía. El resto eran clase B de la clasificación de Child-Turcotte-Pugh.

Los pacientes del grupo lactulosa y rifaximina tuvieron mayor proporción de mejoría total de la EH (76% vs 50,8%, P < 0,004), menor duración de la hospitalización y gran mejoría de la mortalidad a 10 días (49,1% vs 23,8%, P < 0,05). La tasa de mortalidad muy alta en la rama lactulosa más placebo genera preocupación sobre la validez de este estudio, que se debería repetir con más pacientes en múltiples instituciones. Mientras tanto, estos son los mejores datos disponibles para tomar decisiones terapéuticas basadas en la evidencia.

Zinc
Ambas vías de la reducción del amoníaco (la hepática y la del músculo esquelético) se alteran con la deficiencia de zinc. Cuatro estudios aleatorizados controlados se ocuparon del tratamiento con zinc, con resultados heterogéneos.

El estudio más reciente, de Takuma et al en 2010, aleatorizó a los pacientes con cirrosis y grado 1 y 2 de EH resistentes al tratamiento habitual a recibir tratamiento con zinc (n = 39) además de lactulosa y aminoácidos con cadena ramificada (AACR) vs no zinc (n = 40) con AACR y lactulosa. A los 6 meses la EH mejoró en 21 (54%) vs 10 (26%) de los pacientes en las ramas zinc vs no zinc, con 16 pacientes tratados con zinc (41%) que mejoraron a EH grado 0. Aunque con algunos defectos, éste es el único estudio reciente con evidencia razonable que sugiere el beneficio del zinc. Éste se tolera relativamente bien, con raros efectos adversos de dispepsia y deficiencia de cobre (con su empleo prolongado a dosis altas).No hay datos suficientes para definir la dosis óptima.

L-Ornitina-L-Aspartato
La L-ornitina-L-aspartato (LOLA) es una sal compuesta que estimula a la ornitina transcarbamoliasa y la carbamoil fosfato sintetasa y es un sustrato para la formación de urea. También estimula la síntesis de glutamina en el músculo esquelético y por lo tanto disminuye el amoníaco.

Se efectuaron dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego en Alemania, con el empleo de formas intravenosas y orales de LOLA en pacientes con EH crónica y en ambos mejoraron las pruebas de conexión, los valores del amoníaco y los parámetros de la EH (el estado mental y el índice de encefalopatía portosistémica).

La EH episódica recidivante se excluyó de estos estudios. Hay pocos datos sobre el tratamiento o la profilaxis de la EHS episódica. Un estudio de Pakistán evaluó la LOLA como tratamiento complementario vs placebo en pacientes que recibían el tratamiento estándar (TE). Los pacientes con EH grado 2 o más mejoraron significativamente en el grado de EH con el TE + LOLA (79%) vs TE + placebo (55%) (P= 0,019).

Aminoácidos con cadena ramificada
Los aminoácidos plasmáticos están alterados en los pacientes con cirrosis, con disminución de los AACR y aumento de los aminoácidos aromáticos. Los AACR son una fuente de glutamato, que contribuye a metabolizar el amoníaco en el músculo esquelético. El aporte complementario de AACR puede mejorar la síntesis de albúmina, disminuir la resistencia a la insulina, disminuir el carcinoma hepatocelular y mejorar la función inmunitaria.

En dos estudios aleatorizados controlados los AACR mejoraron, en uno de ellos los criterios de valoración compuestos de muerte/hospitalización y en el otro la insuficiencia hepática, la hemorragia por várices, el carcinoma hepatocelular y la mortalidad. Los AACR se estudiaron asimismo en la EH.

En un estudio reciente, se administraron AACR a 58 pacientes con un episodio previo de EHS y se los comparó con 58 pacientes que recibieron maltodextrina. No hubo diferencia significativa en la frecuencia de EH recidivante, pero los resultados se deben interpretar con cautela porque muchos pacientes se perdieron para el seguimiento.

En la actualidad, la European Society for Clinical Nutrition and Metabolism recomienda el empleo de 1,2 g/kg por día de proteína para la cirrosis compensada y 1,5 g/kg por día para la cirrosis descompensada. Esta recomendación se basó sobre los resultados de un estudio aleatorizado controlado de una dieta proteica normal (1,2 g/kg por día) vs una dieta restringida, que no tuvo efecto sobre la evolución de la EH episódica, pero aumentó el catabolismo muscular en el grupo de proteínas bajas.

La European Society for Clinical Nutrition and Metabolism proporciona también una recomendación grado A para el aporte complementario estándar de proteínas en pacientes con EH grado 2 o menos y preparados de AACR para la EH grados 3 y 4.

Embolización percutánea de grandes shunts portosistémicos
Se publicaron dos grandes series retrospectivas sobre la eficacia y la seguridad de la embolización de grandes shunts portosistémicos en pacientes con EH resistente al tratamiento médico. En un estudio multicéntrico europeo (n = 37), el 59% de los pacientes estaban sin EH dentro de los 100 días y el 48% estaban sin EH en un promedio de 2 años después de la embolización.

La seguridad a largo plazo fue buena, sin complicaciones. En la serie más grande de los EEUU (n = 15), el 90% de los pacientes con cirrosis mejoraron a los 2 meses del procedimiento, sin complicaciones significativas. La mediana de la puntuación MELD (MELD es un sistema de puntuación para medir la gravedad de la enfermedad hepática crónica), en ambos estudios fue 13. La regresión logística efectuada en el estudio europeo sugirió que los pacientes con puntuación MELD mayor de 11 tenían riesgo de recidiva de EH.

Sistema de recirculación de adsorbentes moleculares
El sistema de diálisis de toxinas hepáticas mediante la recirculación de adsorbentes moleculares (Molecular Adsorbent Recirculating System, MARS) se creó en 1999 para eliminar las toxinas ligadas a las proteínas y a la albúmina, como la bilirrubina, los ácidos biliares, el óxido nitroso, entre otros y también elimina el amoníaco no ligado a las proteínas, que se acumula en la insuficiencia hepática.