Actualización de patogénesis y tratamiento | 18 MAR 13

Hemangiomas infantiles

El presente artículo describe las opciones terapéuticas clásicas y los nuevos tratamientos que son imprescindibles conocer para plantear a los padres de los pacientes afectados.
Autor/a: Dres. Tina S. Chen, Lawrence F. Eichenfield and Sheila Fallon Friedlander Pediatrics 2013; 131; 99

Los hemangiomas infantiles (HIs) son los tumores vasculares pediátricos ás comunes, afectando aproximadamente al 5% de todos los recién nacidos en los Estados Unidos. Un reciente estudio prospectivo australiano en neonatos observó una incidencia del 2,6% a las 6 semanas de vida, y un estudio americano de diseño similar encontró que el 4,5% de los niños desarrollaron HI, los cuales estaban presentes en todos los casos a los 3 meses de vida.

Los HIs son tumores benignos que generalmente no están presentes al nacimiento, sino que se observan dentro de las primeras semanas de vida. Las lesiones precursoras son comunes pero a menudo sutiles; los hallazgos pueden incluir telangiectasias, palidez, aspecto de hematoma, y, rara vez, ulceración. Los HIs tienen típicamente una primera fase proliferativa, con un rápido crecimiento del tumor en los primeros meses de vida. Esto es seguido por una etapa de involución, con una resolución lenta y espontánea que abarca años. Luego de la involución del componente vascular, a menudo persiste una masa fibroadiposa residual.

     Los hallazgos pueden incluir telangiectasias, palidez, aspecto de hematoma, y, rara vez, ulceración.

Aunque muchas de estas lesiones se resuelven espontáneamente sin complicaciones, una proporción significativa amenaza la funcionalidad y trae consecuencias cosméticamente desfigurantes. En las lesiones funcionalmente significativas o potencialmente deformantes, la intervención oportuna es importante para minimizar la posibilidad de malos resultados y de cicatrices permanentes. En la última década, se produjeron muchos descubrimientos importantes y de manejo en relación a los HIs. El siguiente trabajo pone de relieve los hallazgos más importantes.

Fisiopatología

Los HIs son tumores vasculares que afectan la proliferación de células símil endoteliales benignas que poseen marcadores histoquímicos (GLUT-1, Lewis Yantigen, FcyRII, y merosina); estos marcadores también están presentes en los vasos sanguíneos placentarios. El perfil inmunohistoquímico diferencia a los HIs de otras marcas vasculares de nacimiento o tumores.

La fisiopatología asociada con la singular historia natural de estas lesiones, con la rápida proliferación inicial seguida de una involución gradual y regresión, no ha sido completamente dilucidada. Una hipótesis etiológica especula que las células son "embolizadas" desde la placenta. Otra sugiere que los HIs resultan de mutaciones somáticas en un gen que media la proliferación celular endotelial. Datos recientes sugieren a una célula endotelial progenitora como la fuente de origen de los tumores. Se ha especulado que la hipoxia, ya sea sistémica (por ejemplo, debido a insuficiencia placentaria) o en un determinado "nicho" de tejido mal perfundido estimula a las células progenitoras endoteliales a proliferar inadecuadamente.

La teoría placentaria es atractiva porque explicaría el ciclo de vida programado de los HIs. Con posterioridad a los descubrimientos de North sobre las similitudes histoquímicas de los HIs y la placenta, Barnes y colaboradores señalaron que la placenta y los HIs tienen altos niveles de similitud genética cuando se comparan con otros tumores vasculares y estructuras normales. Waner y colaboradores señalan que los HIs se tienden a desarrollar a lo largo de las líneas de fusión embrionarias de las placodas faciales. Uniendo estos dos hechos aparentemente dispares, Mihm y colaboradores sugirieron que los HIs podrían representar "metástasis benignas", procedentes de la placenta u otras células que proliferan en zonas de baja tensión de oxígeno, tales como los sitios "finales de las arterias, sin salida vascular" que ocurren en los planos de fusión embrionaria. Pittman y colaboradores fueron incapaces de detectar la presencia de quimerismo materno-fetal en el tejido del HI, pero esto no excluye la posibilidad del origen placentario del tejido del HI porque la placenta es predominantemente de origen fetal.

También se ha planteado la hipótesis de que las células endoteliales inmaduras y los pericitos, que coexisten en las últimas etapas del desarrollo fetal, tal vez mantienen propiedades proliferativas persistentes un período de tiempo después del nacimiento, lo que lleva al desarrollo de HI. Sin embargo, Boye y colaboradores demostraron la clonalidad de las células de HI, haciendo menos probable que un grupo de células dispares sirva como fuente para este tumor.

Se propuso a la hipoxia como un factor para la patogénesis de la proliferación vascular en general. La proliferación del HI puede ser un intento homeostático para normalizar el tejido hipóxico. Los hallazgos epidemiológicos apoyan esta hipótesis, dado que los factores que se cree que están ligados a la hipoxia, como el bajo peso al nacer y la edad materna avanzada, están sobrerrepresentados en las poblaciones con HI. Otro hallazgo es la asociación del HI con la retinopatía del prematuro, una condición que se sabe que está asociada a la isquemia. El GLUT-1, presente en el tejido HI, es un facilitador del transportador de glucosa, que es un importante sensor de la hipoxia.

El crecimiento del HI probablemente implica péptidos angiogénicos, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) y el factor de crecimiento básico de fibroblastos, el cual induce la proliferación de los vasos sanguíneos. Los receptores para estos factores de crecimiento también son cruciales en la regulación de las células endoteliales, y se determinó en el tejido del HI un desequilibrio de la expresión del receptor FCEV-1 con la consiguiente hiperactividad de la función del receptor FCEV-2. El efecto supresor de los glucocorticoides podría mediarse a través del FCEV-A. Además, el factor de crecimiento símil insulina-2, que estimula la angiogénesis, se regula positivamente en la proliferación, pero no en la involución del HI.

Las células progenitoras endoteliales (CPEs) son células madres vasculares con capacidad de contribuir al desarrollo vascular postnatal. Existe ahora evidencia convincente de que estas CPEs juegan un papel etiológico en el desarrollo del HI. Son de particular interés un subconjunto de células progenitoras aisladas de tejidos de HIs, que poseen marcadores de superficie CD34+ CD133+. Se demostró que estas CPEs se diferencian a células endoteliales in vitro y se incrementan 15 veces en el HI en comparación con los controles. Las CPEs cultivadas de pacientes con HI se tiñen en forma positiva para marcadores conocidos de hemangioma GLUT1, CD32, y merosina. Se encontraron varios mediadores de CPEs y vasculogénesis, tales como el FCEV-A y el factor-1 alfa inducible por hipoxia (un factor de transcripción que regula la formación de nuevos vasos sanguíneos por CPEs) elevados en sangre y en muestras de HI tomadas de niños con HI proliferativo.

Se produjo un gran avance cuando Khan y colaboradores pudieron inyectar con éxito CPEs CD133+ de tejido de hemangioma humano en ratones inmunodeficientes. Estos ratones desarrollaron entonces tumores vasculares GLUT1, que recapitularon el desarrollo del HI humano, proveyendo a los investigadores del primer modelo animal viable de HI. Estos estudios destacan la importancia de las CPEs CD133+ en la fisiopatología del HI y proporcionan un medio para probar las terapias putativas en este modelo animal.

Epidemiología y diagnóstico

Tradicionalmente, el mal uso del término "hemangioma" para describir otras lesiones vasculares impidió la recolección  de datos demográficos adecuados. En particular, el diagnóstico erróneo de manchas de vino de Oporto, malformaciones venosas y arteriales, y tumores vasculares tales como angiomas en penacho, afectó la precisión de muchos estudios realizados en el pasado. En el 2007 se llevó a cabo un estudio multicéntrico grande, prospectivo, por dermatólogos pediatras expertos en distinguir lesiones vasculares, y se identificaron 1058 niños con HI. Los tumores se observaron más comúnmente en pacientes mujeres, blancas (no hispanas), prematuros, de bajo peso al nacer, producto de una gestación múltiple, o nacidos de madres con edad avanzada. También se encontró que la placenta previa y la preeclampsia eran más comunes.

Dos tipos menos comunes de "imitadores de hemangioma", los hemangiomas congénitos, ocasionalmente confunden a los médicos pero no tienen los atributos clásicos del HI. Tanto los hemangiomas congénitos no involutivos como los hemangiomas congénitos rápidamente involutivos están "totalmente formados" al nacimiento, o incluso puede ser involutivos o ulcerosos. Pueden tener telangiectasias y un borde pálido. En contraste con el HI, carecen de marcadores de superficie GLUT1, y por lo tanto la evaluación histoquímica es a menudo útil para distinguir entre estas lesiones vasculares. Los hemangiomas congénitos rápidamente involutivos involucionan rápidamente, a menudo dentro del primer año, mientras que los hemangiomas congénitos no involutivos persisten durante un período prolongado.

Los hemangiomas se clasifican actualmente en tres subtipos principales: segmentario, focal, e indeterminado. Waner y colaboradores hallaron que los hemangiomas focales fueron 3 veces más comunes que los hemangiomas difusos o segmentarios en la cara. El subtipo segmentario está asociado con un mayor riesgo de complicaciones, compromiso funcional, deformidad, y ulceración, así como una mayor necesidad de terapia.

Una de las complicaciones más importantes asociadas con el HI segmentario es el síndrome  PHACE. Un síndrome neurocutáneo nuevo asociado con hemangiomas faciales descrito por Frieden y colaboradores en 1996, el acrónimo PHACE se refiere a anomalías cerebrales de la fosa posterior, hemangiomas, malformaciones arteriales, coartación de aorta y otros defectos cardíacos, así como anomalías oculares.

Aunque menos conocido, este síndrome puede ser más común que el síndrome de Sturge-Weber (hemangioma facial plano asociado con glaucoma y anomalías neurológicas). En un estudio multicéntrico de niños con HI facial grande, el 31% cumplieron criterios diagnósticos de síndrome PHACE. Los criterios para el diagnóstico de este trastorno se delimitaron mediante el uso de un método de consenso estándar con revisión de los datos publicados y un equipo multidisciplinario de expertos. El síndrome tiene una predominancia mujer:
varón de 9:1. El síndrome PHACE también incluye malformaciones del esternón y del rafe supraumbilical.

El 98% de los pacientes con síndrome PHACE tienen un HI segmentario grande en la cara o en la cabeza. Infrecuentemente, el trastorno puede ocurrir  en asociación con un HI ubicado en otro lugar o incluso en ausencia de HI; en esos casos, los criterios de consenso lo llamarían "probable síndrome PHACE".

Las anomalías vasculares cerebrales y las anomalías cerebrales son las características extracutáneas más comunes del síndrome PHACE; los trastornos neurológicos y cognitivos son la mayor fuente de morbilidad de estos pacientes. Las anomalías arteriales del sistema nervioso central son las anormalidades vasculares más comúnmente vistas en el síndrome PHACE. Se reportaron accidentes cerebrovasculares en pacientes con HI y síndrome PHACE, sin anomalía previa específica; estos pacientes tienden a estabilizarse neurológicamente en el tiempo. Además, las anomalías estructurales que implican la fosa posterior y el cerebelo también se asociaron con el síndrome PHACE.

Puede ocurrir una serie de anomalías cardíacas en este síndrome, la más común de las cuales es la coartación de aorta. La incidencia global de anomalías oculares es pequeña e incluye microftalmia e hipoplasia del nervio óptico.

Los hemangiomas faciales que son ≥ 5cm de diámetro deben impulsar la evaluación para el síndrome PHACE, que incluye RM y arteriografía por resonancia magnética de cerebro, imágenes cardiovasculares, y un examen oftalmológico. Deberían evaluarse también los vasos de la parte superior del pecho y el cuello.

Los HIs grandes segmentarios en la región anogenital también se asocian con riesgo de anomalías subyacentes. Se han enfatizado algunas características principales, que incluyen un HI lumbosacro o perineal en asociación con anomalías de la médula espinal, anogenitales, y renales.

Los niños con múltiples HIs focales clásicos pueden tener afectación extracutánea. Aunque la mortalidad significativa se atribuyó históricamente a los hemangiomas multifocales con compromiso orgánico, denominados "hemangiomatosis neonatal difusa", en la actualidad se aprecia que los hemangiomas multifocales a menudo no involucran sitios extracutáneos y que las consecuencias médicas, cuando se dan, son variables. El sitio extracutáneo comúnmente involucrado es el hígado, y la ecografía hepática debe realizarse en pacientes con ≥ 5 HIs. El hipotiroidismo consuntivo se asoció con HIs y otras lesiones vasculares grandes del hígado. Este es un resultado de la excesiva expresión de la iodotironina deiodinasa, y esos pacientes requieren monitoreo y una agresiva suplementación con hormona tiroidea.

Manejo

Aunque la mayoría de los HIs proliferativos involucionan sin deterioro funcional, una minoría significativa requiere alguna forma de intervención. Es importante considerar el impacto psicológico, así como el impacto médico de los HIs, sobre todo cuando está situado en la cara. Muchas lesiones faciales centrales dejan cicatrices residuales o deformidades estructurales, que pueden tener efectos para toda la vida. En el pasado, las opciones terapéuticas de los HIs eran limitadas y sus posibles efectos secundarios eran considerables. Aunque la mayoría de los HIs no plantean riesgos importantes, y la observación cuidadosa sigue siendo el manejo apropiado para muchas lesiones, la introducción de agentes tópicos y sistémicos relativamente seguros permiten intervenciones precoces y más fáciles en los casos apropiados. Sin embargo, un análisis de intervenciones de Cochrane en HIs señala que la falta de ensayos clínicos bien diseñados y la ausencia de medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos para los HIs limita la capacidad de identificar claramente la mejor opción terapéutica aislada.

 Es importante considerar el impacto psicológico, así como el impacto médico de los HIs, sobre todo cuando está situado en la cara

 

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