Losartán e Hidroclorotiazida en el tratamiento de la hipertensión arterial matinal

Introducción

Los eventos cardiovasculares (CV), como el accidente cerebrovascular o el infarto agudo de miocardio, tienen lugar con más frecuencia por la mañana y, según un estudio reciente, aproximadamente el 65% de los pacientes hipertensos tratados presenta niveles elevados de presión arterial (PA) por la mañana.

Las recomendaciones actuales para el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) comprenden el uso de combinaciones de antihipertensivos cuando la monoterapia no logra los objetivos terapéuticos. Una combinación recomendada es la de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) con dosis bajas de tiazidas, ya que sus mecanismos de acción son complementarios, además de resultar eficaz y ser bien tolerada. Otra opción reside en el uso de dosis altas de un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II). Sin embargo, hay pocos datos acerca de la combinación de un ARA II y una tiazida para el control de la HTA de la mañana.

En este estudio prospectivo, aleatorizado, abierto y multicéntrico, los autores analizaron la eficacia y la seguridad de una combinación fija de losartán e hidroclorotiazida en comparación con dosis altas de losartán en el tratamiento de pacientes con HTA matinal. Se seleccionaron pacientes con HTA en tratamiento antihipertensivo, pese a lo cual presentaban HTA por la mañana, que fueron aleatorizados a recibir la combinación de 50 mg de losartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida o 100 mg de losartán.

Métodos

El estudio fue prospectivo, de 3 meses de duración, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos y multicéntrico. Los participantes eran pacientes ambulatorios con HTA matinal pese a encontrarse en tratamiento antihipertensivo.

La HTA matinal se definió antes un valor de PA sistólica (PAS) > 135 mm Hg, un valor de PA diastólica (PAD) > 85 mm Hg o ambas en 7 días distintos, en autocontroles domiciliarios, dentro de un período de al menos un mes (período de preinclusión). Los criterios de exclusión fueron HTA secundaria, HTA maligna o no controlada (por ejemplo, PAD > 120 mm Hg), diabetes no controlada con niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 9% o antecedentes de gota o uricemia > 8 mg/dl, creatinina > 2 mg/dl, potasemia > 5.5 mmol/l, daño hepático (por ejemplo, niveles de alanino aminotransferasa o gamma glutamiltranspeptidasa por encima de 3 veces el límite superior normal), uso de tiazidas, ARA II o IECA por encima de las dosis estándares o contraindicaciones para el uso de tiazidas o de ARA II.

Los pacientes fueron aleatorizados a recibir la combinación de 50 mg de losartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida (terapia combinada) o 100 mg de losartán (terapia de dosis altas), por la mañana. Si ya recibían IECA o ARA II, el fármaco empleado se cambió por la terapia combinada o la terapia de dosis altas; si no recibían ninguno de ellos, alguno de los fármacos previos se reemplazó por uno de las drogas en estudio. El resto del tratamiento previo no se modificó.

Al inicio del estudio se llevó a cabo una evaluación clínica (antecedentes médicos, medicaciones) y pruebas de laboratorio. Se registraron los valores de PA, la adhesión y los eventos adversos (EA) en cada visita (cada 4 semanas). Después de 3 meses de tratamiento se repitieron las pruebas de laboratorio. La adhesión se evaluó semicuantitativamente: un mes; 80% o más; 2 meses, 50% al 80%; 3 meses, < 50%. Los EA incluyeron PA elevada refractaria (por ejemplo PAD > 120 mm Hg), síntomas de hipotensión de difícil tratamiento (como desmayos, mareos), hiperpotasemia (potasio > 6 mmol/l), alteraciones en los parámetros de laboratorio (por ejemplo, duplicación de los niveles de creatinina o transaminasas) y otras situaciones que los médicos tratantes considerasen relevantes.

Los pacientes debían controlar diariamente su PA en su domicilio, temprano a la mañana (dentro de la hora de haber despertado), después de orinar, antes de tomar la medicación, antes de desayunar y después de un reposo de 1 a 2 minutos en posición sentada. Se registraron los valores de las primeras determinaciones tomadas cada mañana y cada tarde. Las determinaciones de los 7 días previos a cada visita clínica se promediaron para obtener valores matinales y vespertinos. La PA se determinó en el consultorio mediante un esfigmomanómetro después de 5 minutos de descanso, en posición sentada, con intervalos de 1 a 2 minutos, al menos en 2 oportunidades.

Las determinaciones bioquímicas y de albúmina urinaria se efectuaron al inicio y a los 3 meses de tratamiento. Se calculó la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) y el índice urinario de albúmina/creatinina.

Los criterios principales de valoración fueron los niveles de PAS matinales y el logro de los objetivos de PA por la mañana (PAS < 135 mm Hg y PAD < 85 mm Hg). Los criterios secundarios fueron los niveles vespertinos de PAS y el logro de los objetivos de PA vespertinos (PAS < 135 mm HG y PAD < 85 mm Hg); los niveles clínicos de PA y el logro de objetivos de PA en la clínica (PAS < 140 mm Hg y PAD < 90 mm Hg) y modificaciones en los niveles de potasio, ácido úrico, péptido natriurético auricular tipo B, TFGe y secreción urinaria de albúmina. Los criterios de seguridad fueron la adhesión al tratamiento y la prevalencia de EA.

Los resultados se expresaron como promedios ± desviación estándar. Se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

En total, 216 pacientes fueron aleatorizados para recibir terapia combinada (n = 107) o la terapia de dosis altas (n = 109). La media de edad de los participantes fue de 67.8 años (intervalo: 37 a 92; el 50% fueron hombres). La PA matinal fue significativamente más alta que la vespertina (p < 0.001).

Inicialmente, los niveles de PA y las tasas de logro de objetivos de PA fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Los grupos tuvieron características semejantes, salvo la prevalencia del sexo masculino, los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y el uso de beta bloqueantes (BB), que fueron algo más elevados en el grupo de terapia combinada. Durante el período de preinclusión, el promedio de fármacos antihipertensivos fue de 1.63 ± 0.81 en el grupo de terapia combinada y de 1.57 ± 0.67 en el de terapia de dosis altas (diferencia no significativa [NS]). El 93.6% y el 94.4% de los participantes recibía IECA o ARA II en cada grupo, respectivamente (NS).

Durante el seguimiento, el 53.2% de los participantes del grupo que recibió terapia combinada y el 52.3% de los del grupo de terapia de dosis altas no recibían antihipertensivos concomitantes (NS). La frecuencia de coadministración de bloqueantes de los canales de calcio, alfa bloqueantes, BB, diuréticos de asa y bloqueantes de aldosterona fue similar en ambos grupos.

Seis pacientes (5.5%) en el grupo de terapia combinada y 5 (4.7%) sujetos del grupo de terapia de dosis altas se retiraron del estudio o se perdieron en el seguimiento, principalmente por cambios de residencia. El seguimiento se interrumpió por EA en 4 pacientes (3.7%) que recibían terapia combinada y en 5 (4.7%) asignados a terapia de dosis altas (NS). Sin embargo, no se detectaron EA graves en ninguno de los dos grupos.

La terapia combinada redujo de 150.3 ± 10.1 mm Hg a 131.5 ± 11.5 mm Hg (p < 0.001) la PAS matinal después de 3 meses de tratamiento. Los niveles de PAS matinal posteriores al tratamiento fueron más bajos en el grupo de terapia combinada en comparación con el de terapia de dosis altas (p < 0.001). La terapia combinada también elevó la tasa de logro de objetivos de PA matinal a 58.7%, y la de dosis altas, a 27% (p < 0.001).

Los niveles de PAS vespertina se redujeron de 141.6 ± 13.3 mm Hg a 125.3 ± 13.1 mm Hg (p < 0.001) con la terapia combinada y de 138.9 ± 9.9 mm Hg a 131.4 ± 13.2 mm Hg con la de altas dosis (p < 0.01). Si bien los niveles de PAS fueron similares entre ambos grupos, la terapia combinada generó un mayor descenso de la PAS vespertina (p < 0.001). Las tasas de logro de objetivos de PA mejoraron de 24.2% a 79% con la terapia combinada y de 28.3% a 61.7% con la de altas dosis (p < 0.001 con ambas). Después del tratamiento, la tasa de logro de objetivos de PA vespertina fue mayor con la terapia combinada que con la de dosis altas (p < 0.05).

La terapia combinada redujo de 147.0 ± 14.3 mm Hg a 128.6 ± 14.7 mm Hg (p < 0.001) la PAS clínica y la de dosis altas, de 147.5 ± 13.8 mm Hg a 140.0 ± 15.2 mm Hg (p < 0.05). Los niveles de PAS posteriores al tratamiento fueron más bajos con la terapia combinada (p < 0.001). Las tasas de logro de objetivos de PA en la clínica aumentaron de 25.6% a 75.6% con la terapia combinada y de 22.8% a 51.3% con la de dosis altas (p < 0.001 para ambas). La terapia combinada mejoró las tasas de logro de objetivos de PA posterior al tratamiento más que la de dosis altas (p < 0.01).

El índice urinario de albúmina/creatinina disminuyó con la terapia combinada (p < 0.05), pero no se modificó con la de dosis altas. Los niveles de ácido úrico descendieron con la terapia de dosis altas (p < 0.001) y no se modificaron con la combinada. No hubo diferencias en la TFGe, los valores de HbA1c, potasio, péptido natriurético atrial tipo B u otros parámetros bioquímicos.