Dexmedetomidina vs. midazolam o propofol para sedación durante la ARM prolongada

Introducción

La sedación en los pacientes en cuidados intensivos disminuye las molestias y el malestar producidos por las intervenciones, aumenta la tolerancia a la respiración mecánica, previene la extracción de instrumentos y dispositivos y reduce las demandas metabólicas durante la inestabilidad cardiovascular y respiratoria.

La sedación prolongada puede tener efectos adversos graves, tales como ventilación mecánica prolongada, coma, delirio, recuerdos delirantes, trastornos por estrés postraumático, alteración de la función cognitiva, hospitalización prolongada, aumento de los costos y mortalidad.

Los sedantes actuales son problemáticos en la sedación prolongada. Las benzodiacepinas y el propofol se acumulan de manera impredecible. El propofol prolongado o en dosis altas puede causar el síndrome de infusión de propofol, potencialmente mortal. La dexmedetomidina, un sedante con gran afinidad para los receptores adrenérgicos alfa 2 y acción en el locus ceruleus, es otra opción para la sedación en las unidades de cuidados intensivos (UCI).

La dexmedetomidina puede aumentar la seguridad y el bienestar del paciente durante la sedación prolongada. Reduce la incidencia de delirio en relación con el lorazepam y, en un estudio piloto, disminuyó la duración de la respiración asistida en relación con el propofol o el midazolam. En un estudio múlticéntrico en pacientes de UCI con dexmedetomidina se los pudo extubar antes y sufrieron menos delirio que con midazolam. Sin embargo, un metanálisis reciente presentó resultados no concluyentes acerca del efecto de la dexmedetomidina sobre la duración de la respiración asistida y la internación en la UCI.

En este estudio, los autores buscaron determinar la eficacia de la dexmedetomidina frente al midazolam o el propofol para mantener la sedación; reducir la duración de la respiración asistida y mejorar la interacción de los pacientes con los cuidados de enfermería.

Métodos

Se efectuaron dos estudios de fase tres multicéntricos, aleatorizados, doble ciego entre 2007 y 2010. El estudio MIDEX analizó la dexmedetomidina en relación con el midazolam en UCI de 44 centros en 9 países de Europa. El estudio PRODEX analizó la dexmedetomidina en relación con el propofol en 31 centros de 6 países europeos y en 2 centros de Rusia. Se incorporaron pacientes de UCI que recibían respiración asistida y necesitaban sedación de leve a moderada durante más de 24 horas (midazolam, n = 251, vs dexmedetomidina, n = 249; propofol, n = 247, vs dexmedetomidina, n = 251).

La necesidad de nueva sedación y respiración asistida continua se evaluó tras el cese diario de la sedación y el ensayo de respiración espontánea. La medicación del estudio se continuó durante un máximo de 14 días desde la aleatorización y se suspendió en el momento de la extubación. El seguimiento fue de 45 días.

Criterios de valoración

Para cada estudio, el primer criterio de valoración de eficacia fue probar si la dexmedetomidina no fue inferior al control con respecto a la proporción de tiempo al nivel de sedación deseado (medido por la puntuación de la escala de Richmond de agitación- sedación, RASS, 0 a −3) sobre la duración total de la infusión del fármaco en estudio sin emplear tratamiento de rescate. El otro criterio de valoración fue probar si la dexmedetomidina fue superior al control con respecto a la duración de la respiración asistida y sin necesidad de reinstituirla durante las 48 horas siguientes.

Los criterios secundarios de valoración de la eficacia fueron la duración de la estadía en la UCI desde la aleatorizacion hasta el alta y la evaluación por las enfermeras del nivel de alerta, la capacidad para colaborar con los cuidados y de comunicar el dolor mediante las escales analógicas visuales (EAV).

Resultados

La población con propósito de tratamiento fue de 249 y 251 pacientes en los grupos dexmedetomidina y midazolam, respectivamente (estudio MIDEX) y 251 y 247 pacientes en los grupos dexmedetomidina y propofol, respectivamente (estudio PRODEX). En el estudio MIDEX, 53 pacientes con midazolam (21,1%) y 68 pacientes con dexmedetomidina (27,3%) murieron entre la aleatorización y el seguimiento en el día 45 (P = 0,12). En el estudio PRODEX, 48 pacientes con propofol (19,4%) y 43 con dexmedetomidina (17,1%) murieron durante este período (P = 0,56).

La no inferioridad de la dexmedetomidina vs el tratamiento estándar se confirmó en ambos estudios (la proporción de tiempo en el nivel de sedación deseado sin medicación de rescate fue: midazolam, 56,6%, vs dexmedetomidina, 60,7%; propofol, 64,7%, vs dexmedetomidina, 64,6%). El índice estimado de dexmedetomidina vs midazolam con respecto al tiempo en el nivel de sedación deseado fue 1,07 y el de dexmedetomidina vs propofol, 1,00. Para la población con propósito de tratamiento, los índices estimados fueron dexmedetomidina/midazolam, 1,09 y dexmedetomidina/propofol, 0,97. Los pacientes del grupo dexmedetomidina tuvieron mayor puntuación RASS en ambos estudios (P < 0,001).

Las tasas de abandono de la medicación fueron similares en los pacientes con dexmedetomidina y con tratamiento estándar (midazolam, 50/250 [20%], vs dexmedetomidina, 60/249 [24%]; propofol, 58/247 [23%], vs dexmedetomidina, 71/251 [28%]), pero la suspensión del fármaco debido a la falta de eficacia fue más frecuente en los pacientes con dexmedetomidina (midazolam, 10/250 [4%], vs dexmedetomidina, 23/249 [9%]; P = 0,02; propofol, 13/247 [5%], vs dexmedetomidina, 36/251 [14%]; P < 0,001).

La mediana de la duración de la respiración asistida fue menor con dexmedetomidina (123 horas) vs midazolam (164 horas; P = 0,03) pero no con dexmedetomidina (97 horas) vs propofol (118 horas; P = 0,24).

La mediana del tiempo hasta la extubación en el estudio MIDEX fue de 147 horas para el midazolam y 101 horas para la dexmedetomidina. En el estudio PRODEX, fue de 93 horas para el propofol y 69 horas para la dexmedetomidina.

El tiempo de estadía en la UCI y en el hospital y fueron similares. (midazolam, 243 horas, vs dexmedetomidina, 211 horas; propofol, 185 horas ], vs dexmedetomidina, 164 horas).

Los pacientes que recibieron dexmedetomidina fueron más fáciles de despertar, más colaboradores y pudieron comunicar mejor su dolor que los pacientes que recibieron midazolam o propofol.

Se efectuaron suspensiones de la sedación en el estudio MIDEX en el 93,3%  (midazolam) y el 89,7% (dexmedetomidina) de los días del estudio cuando no había contraindicación; en el estudio PRODEX, se efectuaron suspensiones de la sedación en el 90,1%(propofol) y el 89,0% (dexmedetomidina) de los días.

Los motivos más frecuentes para recomenzar la sedación tras la suspensión de la misma fueron mala tolerancia al tubo endotraqueal o al respirador, agitación o ansiedad e inestabilidad cardiovascular.

En el estudio MIDEX, se registró hipotensión en 29 de 250 pacientes con midazolam (11,6%) vs 51 de 247 pacientes con dexmedetomidina (20,6%) (P = 0,007).Se registró bradicardia en13 de 250 pacientes con midazolam (5,2%) y en 35 de 247 pacientes con dexmedetomidina (14,2%) (P < 0,001). En el estudio PRODEX, se registraron hipotensión y bradicardia a tasas similares en ambos grupos. Se observó bloqueo auriculoventricular de primer grado en el estudio MIDEX en 3 pacientes en cada grupo y en el estudio PRODEX, en 2 pacientes con propofol (0,8%) y en 9 con dexmedetomidina (3,7%) (P = 0,04). La polineuropatía de la enfermedad grave fue menos frecuente en pacientes que recibían dexmedetomidina que en los que recibían propofol (2 pacientes vs 11 pacientes, respectivamente; P = 0,02).

En el estudio MIDEX, las tasas de episodios adversos neurocognitivos durante 48 horas de seguimiento (agitación, ansiedad, delirio, etc) no fueron diferentes entre los pacientes con midazolam y con dexmedetomidina. En el estudio PRODEX, los episodios neurocognitivos adversos se registraron en 71 de 247 pacientes con propofol (29%) y en 45 de 251 pacientes con dexmedetomidina (18%) (P = 0,008).