Diálogo entre el corazón y los riñones

Introducción

Los trastornos endocrinos, la calcificación de los tejidos blandos y las alteraciones del metabolismo mineral y óseo son algunas de las manifestaciones de la enfermedad renal crónica (ERC). Además, los pacientes con ERC suelen presentar hiperparatiroidismo secundario y deficiencia de la vitamina D, alteraciones que contribuyen en la progresión de la enfermedad y en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Numerosos estudios han sugerido una fuerte relación entre la disfunción renal progresiva, la enfermedad cardiovascular y la mortalidad. Más aún, los pacientes con ERC moderada suelen fallecer como consecuencia de las complicaciones cardiovasculares; en esta correlación, la deficiencia de la vitamina D desempeñaría un papel primordial.

Por ejemplo, un estudio prospectivo longitudinal de 5 años que abarcó más de 27 000 sujetos de los EE.UU. mostró que en los pacientes con ERC (índice estimado de filtrado glomerular < 90 ml/min/1.73 m2 en dos mediciones separadas por al menos 90 días), la muerte es más frecuente que la enfermedad renal terminal (ERT); la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y la enfermedad coronaria son muy comunes en estos sujetos. La hipertensión sería la segunda causa más común de ERT después de la diabetes, en tanto que la calcificación arterial es una complicación habitual de la ERC. Las observaciones señaladas motivaron la creación de nuevas normativas por parte de Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Si bien la información en conjunto avala una conexión entre la deficiencia de la vitamina D y el mayor riego cardiovascular, los mecanismos involucrados todavía no se conocen por completo.

En la presente investigación, los autores analizaron las posibles interacciones entre la ERC, la enfermedad cardiovascular y la deficiencia de la vitamina D.

Sistema hormonal de la vitamina D

La vitamina D se obtiene como formas inactivas a partir de los alimentos (vitamina D2 o ergocalciferol) o en la piel expuesta a la luz solar (vitamina D3 o colecalciferol). La forma inactiva (25-hidroxivitamina D [25-D]) es metabolizada en el hígado y en los riñones a la forma activa 1alfa,25-dihidroxivitamina D2 y D3 (1,25-D). La vitamina D ejerce sus acciones mediante la unión a los receptores específicos (RVD), un miembro de la superfamilia de los receptores esteroides. El RVD es un factor de transcripción activado por ligandos que forma heterodímeros con el receptor X retinoide. Más de 30 tejidos del organismo, incluso el intestino, los riñones, los huesos, la glándula paratiroides, el sistema inmunitario, el músculo liso y el miocardio, expresan RVD. Por su parte, diversas estructuras –folículos pilosos, ganglios linfáticos, amígdalas, glándulas adrenales, páncreas, cerebro y vasos, entre otras– expresan la 25-D 1alfa- hidroxilasa (CYP27B1). La unión de la 1,25-D al RVD se asocia con la activación de circuitos que participan en la homeostasis de los riñones, los huesos y de los sistemas inmunitario y cardiovascular.

Deficiencia de 25-D y de 1alfa,25-D

Por el momento no se dispone de umbrales precisos para definir estos trastornos; sin embargo, en la mayoría de los estudios, la deficiencia de la vitamina D se estableció en presencia de concentraciones de 25-D < 20 ng/ml; los niveles > 30 ng/ml parecen los adecuados, señalan los expertos. La deficiencia de la vitamina D ha sido vinculada con la aparición de tumores, con enfermedades infecciosas, diabetes tipo 2, con la hipertensión y trastornos cardiovasculares. Diversos estudios en la población general y en pacientes con ERC demostraron el beneficio del tratamiento con vitamina D en términos de la supervivencia. Asimismo, un metanálisis de estudios clínicos aleatorizados confirmó la asociación entre el aporte de la vitamina y los índices más bajos de mortalidad de cualquier etiología.

Por su parte, un amplio ensayo reveló efectos diferentes sobre la mortalidad en relación con las distintos ligandos del RVD. El paricalcitol por vía intravenosa (un análogo sintético de la 1,25-D) se asoció con mejor supervivencia a los 3 años en pacientes dializados y se comprobó una evolución similar en los sujetos que pasaron del tratamiento con calcitriol a la terapia con paricalcitol. Hasta la fecha ningún estudio reveló aumento de la mortalidad en relación con la administración de agonistas del RVD; más aún, al menos 3 trabajos de observación mostraron ventajas clínicas importantes. Esta estrategia también parece favorable en términos económicos.

El Accelerated Mortality on Renal Replacement (ArMORR) fue un programa prospectivo y transverso que evaluó los efectos de la deficiencia de la 1,25-D y de la 25-D en pacientes en hemodiálisis. La administración de agonistas del RVD se acompañó de la reducción del riesgo de mortalidad. En comparación con los pacientes con niveles plasmáticos más altos de 25-D o de 1,25-D que recibieron tratamiento, los sujetos no tratados con deficiencia de vitamina D tuvieron riesgo considerablemente mayor de eventos cardiovasculares y de mortalidad por cualquier causa. La misma asociación se observó en sujetos con compromiso renal moderado (estadio 3 a 5; prediálisis), un fenómeno que sugiere que el tratamiento con ligandos del RVD en los estadios precoces de la enfermedad renal podría reducir el riesgo de mortalidad. Sin embargo, un metanálisis reciente no confirmó el beneficio mencionado, motivo por el cual se requieren más estudios. Los objetivos de KDIGO consisten en generar normativas para el diagnóstico, la evaluación, la prevención y el tratamiento de la ERC con atención especial a los efectos de la vitamina D.

Los estudios en animales y en los seres humanos sugieren que la regulación del estado de la vitamina D en la ERC no depende sólo de la hormona paratiroidea y del metabolismo renal del fósforo; por ejemplo, el factor de crecimiento de los fibroblastos se asocia con la reducción del fósforo en suero y de la 1,25-D en los animales sometidos a extirpación de las paratiroides, posiblemente por mecanismos extrarrenales.

Deficiencia de la vitamina D y sistema cardiovascular
Morbilidad y mortalidad cardiovascular

Diversos estudios clínicos y epidemiológicos revelaron una fuerte asociación entre la deficiencia de la vitamina D y la enfermedad cardiovascular en la población general. La deficiencia vitamínica y la menor activación del RVD se asocian con hipertensión, calcificación vascular, hipertrofia de las células de músculo liso y fibrosis, en tanto que las consecuencias incluyen el engrosamiento de la pared arterial, aterosclerosis e hipertrofia del ventrículo izquierdo. La mayoría de los sujetos con ICC avanzada tiene niveles séricos significativamente bajos de 25-D; el trastorno parece relacionarse con evolución clínica adversa.

Un estudio longitudinal reciente en 1.739 participantes del Framingham Offspring Study, sin enfermedad cardiovascular basal, reveló una asociación entre la concentración reducida de la 25-D y los eventos cardiovasculares. Los pacientes con niveles de la vitamina por debajo de 15 ng/ml tuvieron el doble de riesgo de enfermedad cardiovascular a los 5 años en comparación con los controles similares en edad y sexo; en el modelo de variables múltiples, el hazard ratio (HR) de eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, insuficiencia coronaria, angina de pecho, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, claudicación intermitente o insuficiencia cardíaca) fue de 1.62 (p = 0.01), respecto de los individuos con niveles de 25-D de 15 ng/ml o más altos.