Idolatría de los biomarcadores

Introducción

El cuidado y seguimiento de la diabetes está en gran parte basado sobre los biomarcadores. El US Institute of Medicine define a los biomarcadores como “herramientas que orientan una evolución clínica y se supone que predicen una mejoría o agravamiento clínico basados en evidencia epidemiológica, terapéutica, fisiopatológica y otras evidencias científicas.”

En la diabetes, las concentraciones de hemoglobina glucosilada (HbA1c) constituyen un biomarcador de la evolución de la enfermedad.

Otros biomarcadores como la presión arterial, los lípidos, la tasa de excreción de albúmina y la proteína C reactiva, se utilizaron para pronosticar enfermedad cardiovascular.

Gran parte del tratamiento está basado sobre el comportamiento de los biomarcadores en lugar de aspectos que realmente le importan al paciente como la calidad de vida, conservar la agudeza visual y la función renal.

Estos son aspectos “duros” con escasa respuesta al tratamiento y es una de las razones para que el tratamiento de la diabetes se base sobre los biomarcadores lo cual suele generar expectativas “infladas”.

Los biomarcadores pueden generar falsas expectativas: ciertos hipoglucemiantes orales reducen la HbA1c, pero aumentan el riesgo de episodios cardiovasculares, los antihipertensivos mejoran los valores de presión arterial, pero no reducen el riesgo de accidente cerebrovascular. Algunos hipolipemiantes normalizan el colesterol, pero no previenen accidentes cardiovasculares.

Los médicos suelen perder su tiempo explorando estrategias para normalizar los valores de los biomarcadores, aún cuando las únicas opciones son procedimientos que no mejoran e incluso empeoran el pronóstico del paciente. Los biomarcadores pueden ser ídolos con pies de barro.

El problema de los biomarcadores

Las utilidades de los biomarcadores son: verdaderos factores de riesgo involucrados en la evolución de la enfermedad; manifestaciones preclínicas de daño orgánico; testigos sin participación activa, pero relacionados con la evolución de la enfermedad y la respuesta terapéutica.

Independientemente de su ubicación en estas funciones, la interpretación excesiva de los biomarcadores puede desorientar el enfoque sobre el paciente.

Factores causales

La glucemia está considerada como elemento importante en la evolución de la enfermedad, pero su relación con la enfermedad cardiovascular es mucho más débil que el colesterol LDL y la presión arterial. Además, el tratamiento hipoglucemiante intenso tiene escaso impacto sobre el riesgo absoluto de episodios cardiovasculares y el empleo de ciertos hipoglucemiantes como la rosiglitazona, aumenta el riesgo de complicaciones cardiovasculares.

Incluso la validez de los valores de colesterol LDL y de la presión arterial como blancos terapéuticos ha sido cuestionada según los resultados de varios estudios.

Indicadores subclínicos

Algunos indicadores subclínicos están considerados como biomarcadores para iniciar un tratamiento o evaluar su respuesta, como el espesor íntima-media de la arteria carótida o la morfología de la retina.

Se consideraba que el seguimiento del curso natural de la retinopatía a lo largo de 10 años, era factor pronóstico de retinopatía proliferativa.

Sin embargo, hallazgos recientes, mostraron que el aumento de la gravedad de la retinopatía por debajo de 9 en la escala de 15 puntos de la ETDRS (Early TreatmentDiabetic Retinopathy Study), producía efecto escaso en la limitación de la visión referida a la calidad de vida.

Factores correlacionados

La tasa de excreción urinaria de albúmina y valores altos de proteína C reactiva, están asociados con enfermedad cardiovascular actual y futura y se emplearon como estratificación de riesgo, aunque no formen parte estricta de la enfermedad.

La reducción de la microalbuminuria se empleó también como marcador de respuesta protectora renal con los tratamientos para el control de la hipertensión arterial y de la diabetes.

Sin embargo, el estudio ACCORD demostró que si bien el control intenso de la glucemia reducía la tasa de microalbuminuria en el 21%, la insuficiencia renal terminal se reducía en sólo el 5%.

Un metaanálisis de 4 grandes estudios sobre tratamiento hipoglucemiante intensivo, mostró que la reducción del 1% en la HbA1c se asoció con la reducción del 12% en la incidencia de insuficiencia renal o muerte por causa renal en un período de 4,4 años. Una revisión Cochrane encontró una reducción del 13% de insuficiencia renal terminal al término de 10 años.

Por lo tanto, estudios sobre más de 27.000 pacientes tratados durante más de 4 años, mostraron un pobre impacto de los tratamientos hipoglucemiantes intensivos para controlar la enfermedad renal y la retinopatía.

Pese a estas limitaciones, estos biomarcadores han sido investidos con nueva importancia clínica e incluso se los considera como blanco terapéutico y de prevención.

El estudio ROADMAP en pacientes con albuminuria normal y diabetes tipo 2 que recibieron olmesartán o placebo para prevenir la microalbuminuria, mostró una reducción en la incidencia de microalbuminuria del 9,8% al 8,2% con el olmesartán. Este informe sugiere que tratando a 1000 personas con olmesartán durante 3,2 años, se logrará reducir la microalbuminuria en sólo 16 personas, pero duplicando el aumento de riesgo cardiovascular.

Los biomarcadores no son intrínsecamente falsos. Cuando son interpretados en forma adecuada, pueden ser útiles para estratificar riesgo y evaluar el tratamiento. Sin embargo, para evaluar la evolución de una enfermedad es preciso guiarse por los cambios en el cuadro clínico y no sólo por los biomarcadores.